[发明专利]2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-甲基丁腈的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-甲基丁腈的制备方法，尤其是一种以呋喃酚副产物4-(2-甲基烯丙基)-1,2-苯二酚为原料制备2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-甲基丁腈的方法。

背景技术

2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-甲基丁腈是合成维拉帕米(verapamil)的关键中间体。维拉帕米是选择性钙离子通道阻滞剂，临床上的应用历史悠久，具有多种药理学作用，如减缓心率，增加冠脉流量及肾血流量，舒张外周血管，降低心肌耗氧量，增加抗肿瘤药物杀伤多种耐药的肿瘤细胞、逆转耐药性的作用等。2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-甲基丁腈结构式：

目前有报道的合成2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-甲基丁腈主要为愈创木酚法：将愈创木酚在NaOH碱性条件下与硫酸二甲酯回流得到甲基化产物；再用HCl和多聚甲醛在苯环上生成取代氯乙基，得到3,4-二甲氧基氯化苄；再用过量的氰化钠进行氰化反应，得到3,4-二甲氧基苯乙腈；然后再强碱催化下，与溴异丙烷反应得到2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-甲基丁腈，合成总收率较低。

国内外对2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-甲基丁腈的合成研究主要集中在合成条件优化上。

田澍（化工时刊，2001，15(7)：31-34）对维拉帕米生产工艺进行改进。研究出合成2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-甲基丁腈阶段中腈化反应较佳工艺，使腈化步骤中邻二甲氧基苯乙腈收率从45%提高到68%，维拉帕米成品总收率达到11.3%。

黄维（中国现代药物应用，2008，2(23)：18-19）采用微波法合成2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-甲基丁腈：以3,4-二甲氧基苯乙睛和2-溴丙烷为原料，加入相转移催化剂苄基三乙基氯化铵，利用微波反应器进行烃化反应得到目标物。结果表明在电流30mA下辐射6min时，反应收率最高，可达64.5%。

目前国内采用邻苯二酚为原料生产呋喃酚，每年产量约为6000吨，其主要副产物4-(2-甲基烯丙基)-1,2-苯二酚约700吨，由于没有开发合适的下游产品，生产厂家未将其从精馏釜残液中分离，仅将其作为重油燃料处理，附加值低。

发明内容

本发明的目的是提供一种以呋喃酚副产物4-(2-甲基烯丙基)-1,2-苯二酚为原料制备2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-甲基丁腈的方法，化学反应式为：

本发明具体工艺步骤如下：

①制备1,2-二甲氧基-4-(2-甲基烯丙基)苯

以呋喃酚副产物4-(2-甲基烯丙基)-1,2-苯二酚为原料，与硫酸二甲酯、氢氧化钠进行甲氧基化反应得到1,2-二甲氧基-4-(2-甲基烯丙基)苯。4-(2-甲基烯丙基)-1,2-苯二酚︰硫酸二甲酯︰氢氧化钠的摩尔比为1︰1.1～3.3︰2.4～6.8，甲氧基化反应温度50～90℃，反应时间3～6h。反应结束后减压精馏得1,2-二甲氧基-4-(2-甲基烯丙基)苯。

②制备1,2-二甲氧基-4-(2-甲基丙烯基)苯

1,2-二甲氧基-4-(2-甲基烯丙基)苯在溶剂正丁醇中，在碱和相转移催化剂作用下发生异构化反应得到1,2-二甲氧基-4-(2-甲基丙烯基)苯。碱为KOH，PEG-400为相转移催化剂，溶剂正丁醇的用量为1,2-二甲氧基-4-(2-甲基烯丙基)苯质量的0.5～5倍，1,2-二甲氧基-4-(2-甲基烯丙基)苯与KOH、PEG-400的质量比为100︰10～30︰1～10，异构化反应温度60～110℃，反应时间3～8h。反应结束后减压蒸馏得1,2-二甲氧基-4-(2-甲基丙烯基)苯。

③制备4-(1-溴-2-甲基丙基)-1,2-二甲氧基苯

1,2-二甲氧基-4-(2-甲基丙烯基)苯在自由基HBr、溶剂存在下发生自由基加成反应得到4-(1-溴-2-甲基丙基)-1,2-二甲氧基苯。所述的1,2-二甲氧基-4-(2-甲基丙烯基)苯与HBr的摩尔比为1︰1～3，溶剂为正己烷、环己烷、正庚烷、正辛烷中的任意一种，溶剂用量为1,2-二甲氧基-4-(2-甲基丙烯基)苯体积的3～8倍，自由基加成反应温度60～100℃，反应时间0.5～2h。反应结束后减压蒸馏得4-(1-溴-2-甲基丙基)-1,2-二甲氧基苯。

④制备2-(3,4-二甲氧基苯基)-3-甲基丁腈