[发明专利]一种新型噁唑烷酮类化合物及其制备方法和应用

权利要求书

1.一种新型噁唑烷酮类化合物，其特征在于：所述新型噁唑烷酮类化合物具有如式（Ⅰ）所示的化学结构：

其中，R₁和R₂为氢、氟或氯；

R₃为-OR₄、-NR₅R₆、-NHCOR₇、氟、叠氮基、伯胺基、三氮唑、含侧链基的三氮唑、单磷酸酯、磷酸酯金属盐、磺酸酯或磺酸酯金属盐；

R₄为氢或1～3个碳原子的烷基；

R₅和R₆为氢、1～3个碳原子的烷基或乙酰基；

R₇表示单卤代甲基、双卤代甲基、甲氧基甲基、金刚烷基或杂环；

上述杂环为呋喃、卤代呋喃、噻吩或卤代噻吩；

上述卤代的卤素为氯或氟。

2.根据权利要求1所述的新型噁唑烷酮类化合物的制备方法，其特征在于按照以下操作步骤：

（1）将对硝基苯酚和2-氟-4-硝基苯酚中的一种，与溴代川芎嗪、碳酸钾和无水DMF进行反应，冷却，过滤，分别得到化合物A1和化合物B1；

（2）将化合物A1和化合物B1分别与质量百分数10%的Pd/C在THF中溶解，抽真空后在氮气氛围中进行反应，过滤，滤液减压旋干；再与碳酸钠水溶液和丙酮混合，在氮气氛围下滴加苄氧羰基氯，反应后减压旋干，萃取，重结晶，分别得到化合物A2和化合物B2；

（3）将化合物A2和化合物B2分别于100℃下以苯带水，然后将苯蒸干；氮气保护下注入无水THF，置于-78℃搅拌条件下注入双（三甲基硅基）氨基锂，再注入(R)-缩水甘油丁酸酯反应1h后让反应体系至室温，反应后加入NH₄Cl溶液淬灭，萃取，减压旋干，重结晶，分别得到噁唑烷酮类化合物1a和噁唑烷酮类化合物1b；

（4）将噁唑烷酮类化合物1a和噁唑烷酮类化合物1b分别溶于无水二氯甲烷中，再注入三乙胺，随后注入氟代试剂二乙胺基三氟化硫，室温搅拌反应24h，反应完毕后加入水淬灭，萃取，旋干，硅胶柱层析纯化，分别得到白色固体化合物2a和白色固体化合物2b；

（5）将噁唑烷酮类化合物1a和噁唑烷酮类化合物1b分别用二氯甲烷溶解后置于0℃下搅拌，注入三乙胺，搅拌5分钟后，注入甲磺酰氯，完毕后转移至室温反应，过夜，反应完全后萃取，减压旋干，硅胶柱层析纯化，分别得到甲磺酸酯中间体化合物3a和甲磺酸酯中间体化合物3b；

（6）将甲磺酸酯中间体化合物3a和甲磺酸酯中间体化合物3b分别与甲醇钠、无水甲醇于常温反应48h；反应完全后萃取，旋干，硅胶柱层析纯化，分别得到白色固体化合物4a和白色固体化合物4b；

（7）将甲磺酸酯中间体化合物3a和甲磺酸酯中间体化合物3b分别和盐酸二甲胺、碳酸钾和无水DMF置于60℃下恒温搅拌反应48h，完毕后，萃取，减压旋干，硅胶柱层析纯化，分别得到白色固体化合物5a和白色固体化合物5b；

（8）将甲磺酸酯中间体化合物3a与无水DMF、质量含量为60%的氢化钠粉末，以及1H-1,2,4-三氮唑和1H-1,2,3-三氮唑中的一种，室温反应48h后萃取，旋干，硅胶柱层析纯化，分别得到白色固体化合物6a、白色固体化合物7a-1和白色固体化合物7a-2；

将甲磺酸酯中间体化合物3b与无水DMF、质量含量为60%的氢化钠粉末，以及1H-1,2,4-三氮唑和1H-1,2,3-三氮唑中的一种，室温反应48h后萃取，旋干，硅胶柱层析纯化，分别得到白色固体化合物6b、白色固体化合物7b-1和白色固体化合物7b-2；

（9）将甲磺酸酯中间体化合物3a和甲磺酸酯中间体化合物3b分别与无水DMF和叠氮化钠于90℃下加热恒温反应3h，反应完全后萃取，减压旋干，快速硅胶柱层析纯化，分别得到叠氮化合物8a和叠氮化合物8b；

（10）将叠氮化合物8a和叠氮化合物8b分别与水、β-环糊精和五水合硫酸铜置于反应器中，再注入1-己炔，随后加入抗坏血酸钠，常温搅拌反应5-10分钟，停止反应，萃取，旋干，硅胶柱层析纯化，分别得到白色固体化合物9a和白色固体化合物9b；

（11）将叠氮化合物8a和叠氮化合物8b分别与氰基乙酰胺、碳酸钾和二甲基亚砜于室温搅拌反应24h，反应完全后萃取，并用饱和食盐水洗涤，旋干，硅胶柱层析纯化，分别得到白色固体化合物10a和白色固体化合物10b；

（12）将叠氮化合物8a和叠氮化合物8b分别与质量百分数10%的Pd/C在四氢呋喃中溶解，在0℃下抽真空，充氮气，反复3次后用H₂置换，完毕后于室温下搅拌反应；反应完毕后，过滤，萃取，旋干，分别得伯胺化合物11a和伯胺化合物11b；

（13）将伯胺化合物11a用无水二氯甲烷溶解，在0℃下滴加无水三乙胺，搅拌5min后滴加0.5～2.1mmol的酰氯试剂，完毕后，搅拌10min后转移至室温反应24h；停止反应，加水淬灭，萃取，旋干，硅胶柱层析纯化，分别得到白色固体化合物12a、13a、14a、15a、16a、17a和18a；

将伯胺化合物11b用无水二氯甲烷溶解，在0℃下滴加无水三乙胺，搅拌5min后滴加0.5～2.1mmol的酰氯试剂，完毕后，搅拌10min后转移至室温反应24h；停止反应，加水淬灭，萃取，旋干，硅胶柱层析纯化，分别得到白色固体化合物12b、13b、14b、15b、16b、17b和18b；

所述酰氯试剂为乙酰氯、氯乙酰氯、二氯乙酰氯、甲氧基乙酰氯、金刚烷酰氯、2-呋喃甲酰氯或5-氯-2-酰氯噻吩；

各化合物的结构式如下：

3.根据权利要求1所述的新型噁唑烷酮类化合物在制备抗菌药物或舒张血管活性药物中的应用。