[发明专利]荜拔酰胺类似物及其制备方法与应用

说明书

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体涉及一类取代荜拔酰胺类化合物及其制备方法，以及在制备抗肿瘤药物中的应用。

背景技术

荜拔酰胺(Piplartine)是从胡椒科胡椒属多年生草质藤本植物荜拔中提取的一种生物碱，其化学结构如下：

药理试验表明荜拔酰胺有多种生物活性，如用于神经系统方面疾病的治疗、心脑血管疾病的治疗以及抗真菌、抗抑郁和抗肿瘤作用。WO2008147483和WO2009038684分别描述了荜拔酰胺及其类似物在治疗进行性中枢神经系统多发脱髓鞘病如进行性多灶脑白质病和海马体损伤引发的神经组织相关疾病的作用。荜拔酰胺具有降血压的作用，并且能有效抵抗血小板的聚集，可用于心脑血管疾病的治疗(Phytomedicine2007,14:853；Journal of Pharmacology2007,57:380)，CN200910243046和CN201010033836分别描述了荜拔酰胺类似物的合成方法及其在血栓防治药物的应用。此外，荜拔酰胺还具有较好的真菌抑制作用(Phytochemistry,2000,55:621;Crop.Prto,2001,20:523)，具有一定的抗抑郁效果(Phytomedicine,2007,14:605)。

WO2009114126描述了荜拔酰胺及其类似物通过影响肿瘤细胞内活性氧水平而起到治疗肿瘤的作用，随后CN102125552报道了对荜拔酰胺结构修饰后的荜拔酰胺烷氧基取代衍生物的抗肿瘤作用。这些报道的荜拔酰胺类似物活性相对不高，因此有必要进行进一步的结构修饰，增强化合物的抗肿瘤活性和选择性、降低毒性，从中研发新作用机制的抗肿瘤药物。

发明内容

本发明的目的在于提供一类取代荜拔酰胺类化合物，本发明的另一目的是提供所述的取代荜拔酰胺类化合物的制备方法，以及在制备抗肿瘤药物中的应用。

现有的荜拔酰胺结构修饰主要集中在苯环烷氧基取代部分和内酰胺环，而针对荜拔酰胺内酰胺和双键上取代尚无相关研究，本发明的技术方案主要是在保留荜拔酰胺苯环烷氧基取代部分和内酰胺环结构，通过在内酰胺和双键引入取代基团，得到一类新型的荜拔酰胺类似物。

本发明的第一方面，提供了一类荜拔酰胺类似物，包括其顺反异构体以及其这些形式的任意混合物或其药用盐，结构如通式（I）所示：

式（I）中：

R₁表示下列基团：氢、羟基、氨基、卤素、氰基、肼基、叠氮基、低级烷基、低级卤代烷基、低级烷氧基或R₁和R₂一起形成5或6元的链，其中该链的单元选自CH、CH₂、O、S或NR₅；

优选R₁表示下列基团：氢、羟基、氨基、卤素或R₁和R₂一起形成5或6元的链，其中该链的单元选自CH、CH₂、O、S或NR₅；

R₂表示下列基团：氢、羟基、氨基、卤素、氰基、肼基、叠氮基、低级烷基氨基、低级烷基、低级卤代烷基、低级烷氧基、低级链烯基、低级氰基烷基、低级硝基烷基、酰胺基、低级酰胺基烷基、低级肼基烷基、低级叠氮基烷基、(CH₂)mNR₅R₆、(CH₂)mOR₇、(CH₂)mSR₈、(CH₂)mNR₅C(O)R₇、(CH₂)mC(O)R₇、(CH₂)mOC(O)R₇、O(CH₂)mNR₅R₆、OC(O)NR₅、OC(O)(CH₂)mOC(O)R₇、或R₁和R₂一起形成5或6元的链，其中该链的单元选自CH、CH₂、O、S或NR₅；