[发明专利]一种手性酰胺晶体化合物的合成方法

说明书

一、技术领域

本发明涉及一种新化合物及其制备方法，特别涉及一种手性化合物的制备方法，(2R)-2-乙酰氨基-2-苯基乙酸乙酯的制备及其合成方法。

二、背景技术

  (2R)-2-乙酰氨基-2-苯基乙酸乙酯是重要的医药中间体，其合成方法已有大量文献报道【1-4】。

参考文献：

1. Microwave-Assisted Synthesis of Amide under Solvent-free Conditions , Wang, Xiao-Jian; Yang, Qian; Liu, Fei; You, Qi-Dong ，Synthetic Communications (2008), 38(7), 1028-1035.

2. Highly efficient deacetylation by use of the neutral organotin catalyst [tBu2SnOH(Cl)]2, Orita, Akihiro; Hamada, Yuuki; Nakano, Takehiko; Toyoshima, Shinji; Otera, Junzo  Chemistry - A European Journal (2001), 7(15), 3321-3327. 

3. [tBu2SnOH(Cl)]2 as a highly efficient catalyst for deacetylation, Orita, Akihiro; Sakamoto, Katsumasa; Hamada, Yuuki; Otera, Junzo，Synlett (2000), (1), 140-142.

4. Study of the resolution of amino acids and amino alcohols in organic solvents, Orsini, F.; Pelizzoni, F.; Ghioni, C., Amino Acids (1995),  9(2), 135-140.   

三、发明内容

本发明旨在为不对称合成领域特别是制备手性药物提供一种高效手性催化剂所需的手性化合物配体，所要解决的技术问题是遴选相应的原料并建立相应的方法合成手性催化剂配体。

（一）本发明所称的手性化合物是以下化学式(Ⅰ)所示的化合物：

（Ⅰ）。

其化学名称：(2R)-2-乙酰氨基-2-苯基乙酸乙酯，简称化合物（I）。

手性化合物（Ⅰ）的合成方法是3-氰基-6-甲基-2-羟基吡啶与手性D-苯甘氨醇在有机溶剂中于催化剂四水合乙酸镍59.4mol%存在条件下合成的，化学反应式如下：

   本手性化合物(Ⅰ)合成方法包括合成、分离和纯化，其特征在于3-氰基-6-甲基-2-羟基吡啶10.13mmol与手性D-苯甘氨醇2.3063g，在氯苯中有Ni(OAc)₂? 4H₂O存在时于无水无氧条件下回流反应40小时， Ni(OAc)₂? 4H₂O用量为原料量3-氰基-6-甲基-2-羟基吡啶的98.0mol%（摩尔百分比）, 停止反应,减压以除去溶剂, ,将剩余物用水溶解,并用CHCl₃(20mLx2)萃取,有机相用无水硫酸钠干燥,旋转除去溶剂,将粗产品用石油醚/ 二氯甲烷(1:500)柱层析,自然挥发最后组分点，得无色晶体。 

该反应的反应机理可推测如下：

 3-氰基-6-甲基-2-羟基吡啶与大量路易斯酸四水合乙酸镍作用，释放出二分子乙酸，再与手性（R）-苯甘氨醇作用,分子内缩合脱去二分子水，形成目标化合物I。

本手性化合物的制备，采用简易，高效的有机合成方法，一步合成手性化合物，经X-衍射，NMR,IR及元素分析确定其结构。 

四、附图说明

图1是化合物 (I) 的单晶衍射图。

五、具体实施方式

1. (2R)-2-乙酰氨基-2-苯基乙酸乙酯的制备