[发明专利]具抗肿瘤活性的苯胺基鬼臼类衍生物及其制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明涉及鬼臼毒素类衍生物，主要涉及鬼臼毒素或4′-去甲基表鬼臼毒素的C环4位取代后所得到的苯胺基取代鬼臼类衍生物及其制备方法，本发明还涉及所述苯胺基取代鬼臼类衍生物在制备抗肿瘤药物中的用途，属于鬼臼毒素类衍生物的制备及应用领域。

背景技术

鬼臼毒素(Podophyllotoxin)和4′-去甲基表鬼臼毒素(4′-Demethylepipodophyllotoxin)是从鬼臼类植物中（例如：小檗科植物桃儿七、山荷叶、八角莲等）提取得到的具有独特抗肿瘤活性的天然活性先导化合物。但是，鬼臼毒素(Podophyllotoxin)或4′-去甲基表鬼臼毒素均不同程度的存在着毒副作用大、生物利用度差等缺陷，严重限制了它们在临床上的使用，有待改进。

发明内容

本发明目的之一提供具有抗肿瘤活性的苯胺基取代鬼臼类衍生物；

本发明目的之二是提供一种制备或纯化所述苯胺基取代鬼臼类衍生物的方法；

本发明目的之三是将所述苯胺基取代鬼臼类衍生物或其盐应用于制备成临床用抗肿瘤药物；

本发明上述目的是通过以下技术方案来实现的：

具有抗肿瘤活性的苯胺基取代鬼臼类衍生物，其结构式为式(Ⅴ)所示：

其中，R₁是氢或甲基；

R₂选自

此外，式（Ⅴ）化合物的酸成盐也当然包括在本发明的保护范围之内，优选的，所述的酸成盐包括盐酸

盐或磷酸盐等酸成盐。

苯胺类是抗肿瘤药物的医药中间体，苯环能够和生物大分子形成π-π键，而且这些苯环类化合物含有氯，氮，硫这一类活性原子，这些活性原子有可能增强化合物与微管蛋白或拓扑异构酶Ⅱ的结合能力，使其更好的作用于微管蛋白和拓扑异构酶Ⅱ的活性位点从而使药物的抗肿瘤活性提高。本发明根据药物拼合原理，以这些化合物为母核的衍生物4′-去甲表鬼臼毒素与4-氯-3-甲基苯胺、3-氟-4-甲氧基苯胺、4,4′-二氨基二苯甲烷、临氨基苯甲醚、4-氯-2-氨基苯甲醚、邻氨基苯甲腈、2,6-二氯-4-氨苯酚、N,N-二甲氨基间苯胺、2-乙基-5-硝基苯胺、22′-二氨基二苯基硫醚或2-氨基三氟甲苯作为鬼臼毒素或4′-去甲基表鬼臼毒素结构修饰的功能基团，将这些功能基团引入到鬼臼毒素和4′-去甲基表鬼臼毒素的C环4位，得到本发明式(Ⅴ)所示的化合物。

本发明目的之二是提供一种制备上述式(Ⅴ)化合物的方法，该方法包括以下步骤：通过苯胺基反应，将4-氯-3-甲基苯胺、3-氟-4-甲氧基苯胺、4,4′-二氨基二苯甲烷、临氨基苯甲醚、4-氯-2-氨基苯甲醚、邻氨基苯甲腈、2,6-二氯-4-氨基苯酚、N,N-二甲氨基间苯胺、2-乙基-5-硝基苯胺、22′-二氨基二苯基硫醚或2-氨基三氟甲苯引入到鬼臼毒素或4′-去甲基表鬼臼毒素的C环4位，即得式(Ⅴ)化合物。

所述的苯胺基反应优选在以下条件下进行：（1）将鬼臼毒素或4′-去甲表鬼臼毒素的C环4位活化；（2）将C环4位活化后的鬼臼毒素或4′-去甲表鬼臼毒素溶于有机溶剂中，分别加入4-氯-3-甲基苯胺、3-氟-4-甲氧基苯胺、4,4′-二氨基二苯甲烷、临氨基苯甲醚、4-氯-2-氨基苯甲醚、邻氨基苯甲腈、2,6-二氯-4-氨基苯酚、N,N-二甲氨基间苯胺、2-乙基-5-硝基苯胺、22′-二氨基二苯基硫醚或2-氨基三氟甲苯，搅拌进行苯胺基反应。

其中，鬼臼毒素和4′-去甲表鬼臼毒素C环4位的活化方式是用溴氢酸对鬼臼毒素和4′-去甲表鬼臼毒素C环4位进行活化；更优选的，所述的活化方式包括以下步骤：将鬼臼毒素和4′-去甲基表鬼臼毒素干燥，在氮气保护下，冰浴下边搅拌边滴加溴氢酸；加料完毕后，撤去冰浴，20-25℃反应5-12小时。

步骤（2）中所述的有机溶剂优选为二氯甲烷；

为了达到更好的合成效果，在苯胺基反应中，鬼臼毒素或4′-去甲表鬼臼毒素与4-氯-3-甲基苯胺、3-氟-4-甲氧基苯胺、4,4′-二氨基二苯甲烷、临氨基苯甲醚、4-氯-2-氨基苯甲醚、邻氨基苯甲腈、2,6-二氯-4-氨基苯酚、N,N-二甲氨基间苯胺、2-乙基-5-硝基苯胺、22′-二氨基二苯基硫醚或2-氨基三氟甲苯的摩尔比优选为1:2。

步骤（2）所述的搅拌优选为在真空条件下进行搅拌，其搅拌转速优选为50-800转/分钟，更优选为600转/分钟；所述的苯胺基反应温度优选为80℃；所述的苯胺基反应时间优选为12-48小时，更优选为48小时。