[发明专利]杨梅素在制备BMP-Smad通路小分子抑制剂中的应用

说明书

（一）技术领域

本发明涉及杨梅素在制备BMP-Smad通路小分子抑制剂中的应用。

（二）背景技术

骨形态发生蛋白（bone morphogehetic proteins，BMPs）是转化生长因子-p（transforming growth factor-β，TGF-β）超家族的一员，最初从矿化的骨骼中提取出来，并发现其能够诱导异位骨的生长。BMPs是分泌型蛋白，存在于细胞外，并且可以在血清中检测到。细胞外的BMPs与细胞膜上的BMP受体（BMPR）结合后导致受体激酶的激活，活化的受体会磷酸化细胞内的Smadl/5/8，其与Smad4形成复合物后进入到细胞核内，结合到DNA序列上，从而调节BMP靶基因的转录。BMP-Smad信号通路受到多种机制的精细调节，尤其是受到一些负反馈调节作用，如受体的内吞，Smads的去磷酸化和信号分子的降解等。

BMP-Smad信号通路调节干细胞的自我更新和分化，细胞的增殖、迁移和凋亡，以及胚胎发育和出生后组织体内稳态的维持。BMP-Smad信号通路在肿瘤发生中也起着十分重要的作用。最近越来越多的人和小鼠的遗传学研究已证明，BMP-Smad的自我平衡在机体的生理过程中扮演着重要的角色，如在骨代谢、干细胞、神经细胞、铁代谢以及肿瘤的形成中起着重要作用。因此，无论是增强或抑制BMP-Smad都有着重要的生理意义及应用，尤其是BMP-Smad通路的小分子抑制剂在干细胞研究、骨骼重塑治疗、异位骨化以及铁代谢治疗方面有着潜在的意义。

（三）发明内容

本发明目的是提供杨梅素在制备BMP-Smad通路小分子抑制剂中的应用，为防治BMP-Smad紊乱引起的疾病提供新的药物。

本发明采用的技术方案是：

杨梅素在制备BMP-Smad通路小分子抑制剂中的应用。

杨梅素是一种天然的黄酮醇，是存在于许多水果、蔬菜、浆果及药材等植物中的黄酮类化合物。杨梅素是红葡萄酒中的酚类化合物之一。杨梅素可抗氧化。体外研究表明，高浓度的杨梅素可降低低密度脂蛋白胆固醇。芬兰的一项研究发现，高杨梅素摄入的人群其前列腺癌的发生率较低。一项历时8年的研究发现，山柰酚、槲皮素和杨梅素可降低吸烟者患胰腺癌的风险。目前，杨梅素被广泛应用于医药、食品、保健品和化妆品。美国保健品药FYI使用杨梅素用作治疗预防关节炎和各种炎症，尤其对怀孕妇女和哺乳期婴儿适合使用。

此前，在人源肝癌细胞HepG2中，发明人发现小分子杨梅素能显著抑制BMP-Smad通路下游基因铁调素Hepcidin的表达。基于此，进一步研究发现，杨梅素能在体外显著降低Smad1/5/8信号通路的磷酸化水平，进而抑制住下游通路基因的转录，并呈现较强的时间、剂量依赖性。通过BMP-Smad信号通路激动剂BMP6的刺激，实验发现杨梅素能显著抑制BMP6引起的Smad1/5/8的磷酸化水平的增加。此外，通过荧光素酶报告基因手段，实验发现杨梅素能够显著抑制BMP6对BMP-Smad通路下游通路基因的转录。

综上，小分子杨梅素能显著抑制Smad1/5/8的磷酸化水平，进而抑制住BMP-Smad介导的下游信号通路。基于其天然、绿色、安全的特性，杨梅素为因BMP-Smad紊乱引起的疾病治疗提供了可能，特别在相关疾病的临床药物开发有着潜在的应用，如抑制因铁调素Hepcidin上升引起的铁代谢紊乱疾病；抑制产后骨骼的再生成疾病、抑制异位骨化如进行性肌肉骨化症等骨骼性疾病；促进如神经元干细胞、心肌干细胞等分化及其在干细胞再生医学中的应用；以及其在肿瘤方面的应用都有着重要的意义。

具体的，所述杨梅素可用于制备防治BMP-Smad紊乱引起的疾病的药物。

更为具体的，所述杨梅素可用于制备防治铁代谢紊乱疾病、抑制产后骨骼的再生成疾病、或者进行性肌肉骨化症等的药物。

本发明的有益效果主要体现在：本发明提供了杨梅素在制备BMP-Smad通路小分子抑制剂中的应用，基于其天然、绿色、安全的特性，为因BMP-Smad紊乱引起的疾病治疗提供了可能，特别在相关疾病的临床药物开发有着潜在的应用。

（四）附图说明

图1为杨梅素显著抑制人肝癌细胞HepG2细胞Smad1/5/8的磷酸化水平；

（A）不同浓度的杨梅素处理HepG2细胞，western blot检测BMP-SMAD通路蛋白变化水平，处理时间12小时；

（B）浓度为50μg/mL杨梅素从0h至24h处理HepG2细胞对Hepcidin表达通路相关蛋白的影响，western blot检测BMP-SMAD通路蛋白水平；