[发明专利]光学活性四氢呋喃－2－甲酸的制造方法

说明书

技术领域

本发明涉及作为医药中间体原料重要的光学活性四氢呋喃－2－甲酸的工业制造方法。

背景技术

光学活性四氢呋喃－2－甲酸已知是在医药等工业上有用的化合物，例如报道了将其用作β－内酰胺抗生素的中间体原料。

作为制造光学活性四氢呋喃－2－甲酸的方法，例如已知如下方法：

（1）用光学活性芳香族胺或光学活性氨基酸酰胺将外消旋体的四氢呋喃－2－甲酸光学拆分，制成光学活性四氢呋喃－2－甲酸的方法（参照专利文献1）、

（2）用（R）－苯乙胺将外消旋体的四氢呋喃－2－甲酸光学拆分，制成（S）－四氢呋喃－2－甲酸的方法（参照专利文献2）、

（3）用作为非手性胺的二环己胺将低纯度的具有光学活性的（R）－四氢呋喃－2－甲酸光学纯化，制成高纯度的具有光学活性的四氢呋喃－2－甲酸的方法（参照专利文献3）等。

然而，上述（1）的方法存在如下问题：使用昂贵的光学拆分剂，该光学拆分剂不稳定，因此在回收利用时，为了避免光学纯度下降而需要繁琐的纯化工序，在光学拆分后进行盐解离处理（日语：解塩処理）来提取目标产物时，要使用环境负荷大的二氯甲烷。另外，上述（2）的方法存在如下问题：在工序中，作为来源于光学拆分剂（R）－苯乙胺的杂质，生成苯乙酮作为副产物，其残留在产品中。另外，上述（3）的方法存在如下问题：虽然使用昂贵的光学纯化剂，但光学纯化工序的收率非常低，生成百分比级的杂质作为副产物，该杂质来源于在光学拆分后进行盐解离处理提取目标产物时使用的甲基乙基酮，即使通过蒸馏也无法彻底除去。

专利文献1：日本特开平9－143101号公报

专利文献2：中国专利申请公开101429180号

专利文献3：日本特开2002－171994号公报

发明内容

使用光学活性四氢呋喃－2－甲酸作为医药原料的情况下，强烈要求具有高纯度的光学活性。希望创立一种高生产率且高效的高光学活性四氢呋喃－2－甲酸的制造方法。

本发明的课题是提供一种使用廉价且容易获得的原料来制造作为医药原料十分重要的高光学活性四氢呋喃－2－甲酸的适合于工业的方法。

本发明人等为了解决上述课题而反复进行了认真研究，结果完成了本发明。即，本发明是通式

（式中，*表示该碳原子是光学活性中心）表示的高纯度（R）－或（S）－四氢呋喃－2－甲酸的制造方法，其包括下述3道工序：

（第一工序）将通式

（式中，R¹表示氢原子或卤素基团，R²表示氢原子或甲基，*表示该碳原子是光学活性中心）表示的（R）－或（S）－四氢呋喃－2－甲酸与芳香族胺的盐在水中利用无机金属碱进行盐交换后，用烃系溶剂及/或醚系溶剂除去芳香族胺，得到含有（R）－或（S）－四氢呋喃－2－甲酸的水层的工序；

（第二工序）在第一工序中得到的水层中添加无机酸，使pH呈酸性后，用四氢呋喃萃取的工序；

（第三工序）将第二工序中得到的萃取液浓缩及蒸馏的工序。

通过本发明，能由廉价且容易获得的原料以高生产率高效地通过适合于工业的方法来制造作为医药原料十分重要的高纯度四氢呋喃－2－甲酸。

通过本发明制成的光学活性四氢呋喃－2－甲酸的化学纯度、光学纯度高，可以用作医药原料。

具体实施方式

以下，对本发明进行详细说明。

本发明是通式

（式中，*表示该碳原子是光学活性中心）表示的高纯度（R）－或（S）－四氢呋喃－2－甲酸的制造方法，其包括下述3道工序：

（第一工序）将通式

（式中，R¹表示氢原子或卤素基团，R²表示氢原子或甲基，*表示该碳原子是光学活性中心）表示的（R）－或（S）－四氢呋喃－2－甲酸与芳香族胺的盐在水中利用无机金属碱进行盐交换后，用烃系溶剂及/或醚系溶剂除去芳香族胺，得到含有（R）－或（S）－四氢呋喃－2－甲酸的水层的工序；

（第二工序）在第一工序中得到的水层中添加无机酸，使pH呈酸性后，用四氢呋喃萃取的工序；

（第三工序）将第一工序中得到的萃取液浓缩及蒸馏的工序。

第一工序使用通式