[发明专利]用于溃疡性结肠炎和相关疾病的抗TNF治疗的生物标记物

说明书

本申请是以下申请的分案申请：申请日：2009年8月19日；申请号：200980133805.0；发明名称：同上。

在先申请

本专利申请要求提交于2008年8月25日的美国专利申请Serial No.61/091,641的优先权，所述专利申请全文以引用方式并入本文。

技术领域

本发明涉及表征TNF介导的疾病（例如溃疡性结肠炎）的表达谱和核酸的鉴别，以及该表达谱和核酸在诊断溃疡性结肠炎和相关疾病中的用途。本发明还涉及用于鉴别、使用和测试调节溃疡性结肠炎的候选试剂和/或靶点的方法。

背景技术

使用生物制剂治疗溃疡性结肠炎存在很多挑战。确定要研究哪个患者群、预测哪些受试者会响应治疗以及哪些受试者在治疗后丧失响应，这些问题对治疗和临床研究设计具有重大影响。生物标记物可用于解决这些问题。

生物标记物被定义为可客观测量和评价的特征，其作为一种指示物，可指示正常的生物过程、致病过程或对治疗干预的药理反应（Biomarkers Working Group，2001年，见下文）。最近，生物标记物还被定义为这样的蛋白质：其表达的改变可与疾病或疾病发展的风险增加相关，或可预测疾病对给定治疗的响应。

肿瘤坏死因子α(TNFα)是先天性免疫反应中的一种重要细胞因子，其在适应性免疫系统激活前提供对抗侵入生物体的即刻宿主防御。TNFα表达为跨膜前体，其经蛋白酶解加工而形成可溶性三聚物。TNF的膜结合形式和可溶形式两者与其受体TNFRSF1A和TNFRSF1B（也分别称为TNFR1和TNFR2）的结合引发了几种其他前炎性细胞因子和一般性炎症标记物的表达。TNFα是已知的许多免疫介导的慢性炎性疾病的介体。

存在许多TNFα的生物拮抗剂，例如英夫利昔单抗戈利木单抗阿达木单抗以及依那西普这些药物已获得批准可供患者使用。主要机理是降低循环系统中TNF的水平，从而减轻全身炎症、改善疾病的临床征象，而不造成患者的全身免疫抑制。迄今为止，已表明它们在治疗类风湿性关节炎(RA)、牛皮癣性关节炎(PsA)、克罗恩氏病(CD)、溃疡性结肠炎(UC)、银屑病和强直性脊柱炎方面是有效的。

溃疡性结肠炎(UC)是结肠的一种阵发性炎性肠疾病。UC的发病取决于遗传因子、免疫反应、微生物感染和环境因子之间的相互作用，从而导致对通常存在于胃肠道中的细菌的异常反应。基因表达不仅控制整个疾病进程，还反映那些造成疾病活动期和疾病缓解期的临床表现的过程。

目前的UC治疗包括抗炎剂、免疫调节剂和抗肿瘤坏死因子α(TNFα)试剂（包括英夫利昔单抗）。英夫利昔单抗在患有UC的患者中引起并保持临床反应和临床缓解，如ACT1和ACT2试验中所证实的。

尽管这些抗TNFα试剂中的任何一种都未获批准用于治疗溃疡性结肠炎，但已经在炎性肠胃疾病的许多方面涉及了TNFα。然而，在对于抗TNF疗法的反应上存在个体差异，一些患者可能没有获得治疗效果。据推测，多种遗传变异可能在不同反应中起着关键作用。

因此，需要从血清或血浆中鉴别和表征新的基因标记物，这些新的基因标记物可用于开发诊断和治疗免疫介导的炎性疾病（例如溃疡性结肠炎，以及其他疾病和病症）的方法，以及预测患者将如何响应治疗干预的方法。

发明内容

本发明涉及用于诊断和/或治疗溃疡性结肠炎和/或相关疾病或病症的方法或试剂盒，以及/或者用于预测治疗用的候选试剂适用性的方法或试剂盒。本发明包括所关注的特定基因的发现，与对治疗无反应的患者或用安慰剂治疗的患者相比，对治疗溃疡性结肠炎有反映的患者（有效降低溃疡性结肠炎的症状）中这些基因具有改良的表达水平。改良的表达水平构成了表达谱，该表达谱可用作可预测患者对治疗的反应性的生物标记物谱和/或可提供优选的给药途径。