[发明专利]胆汁酸螯合剂或/和维生素D在制备防治非酒精性脂肪性肝病药物中的应用

说明书

技术领域

本发明属于药物制剂应用技术领域，具体涉及胆汁酸螯合剂或/和维生素D在制备预防及治疗非酒精性脂肪性肝病药物中的应用。

背景技术

1、非酒精性脂肪性肝病和发病机制

非酒精性脂肪性肝病包括一系列疾病，从单纯的脂类在肝内异常沉积（单纯脂肪变），到脂肪变同时伴有炎症成为非酒精性脂肪性肝炎（non-alcoholic steatohepatitis, NASH）甚至肝硬化，产生肝癌变，患者没有酗酒史。非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的概念最早由Ludwig等人在1980年提出，当时发现一些没有大量饮酒史（每周少于40 g酒精）的患者肝脏病理出现类似于酒精性肝炎的表现。

脂肪肝和非酒精性脂肪性肝炎可以在各年龄段包括儿童发病。在美国，有10-20%的人口患脂肪肝，有3-5%的人患非酒精性脂肪性肝炎。据估计，在中国比较发达的城市，非酒精性脂肪性肝病的发病率近20年翻了2倍。脂肪肝或者单纯脂肪变在人群发病率在10-15%，在肥胖者中高达70-80%。非酒精性脂肪性肝病在普通人群的发病率约3%，在肥胖者可以达到15-20%。

非酒精性脂肪性肝炎是代谢综合征的典型表现之一。代谢综合征的特点是中心性肥胖，胰岛素抵抗，高血压，高血糖，高甘油三酯血症和脂肪肝。甘油三酯在肝细胞的积聚是非酒精性脂肪性肝病的最基本特征。可以由脂肪酸的摄取、生成、转运或氧化代谢失衡引起。非酒精性脂肪性肝病肝脏脂肪过度积聚的机制尚不明确。一项高质量的研究，应用稳定同位素标记脂肪酸显示，非酒精性脂肪性肝病患者60%的肝内甘油三酯来源于饮食中不饱和脂肪酸，约26%的甘油三酯来源于内源性脂肪酸合成，提示甘油三酯摄入过多可能是非酒精性脂肪性肝病发病的最主要原因。

单纯脂肪变，伴有肝细胞甘油三酯积聚，被认为是脂肪肝的初期表现并且是可逆的。关于从非酒精性脂肪肝向非酒精性脂肪性肝炎的演变机制，较为流行的是“二次打击”学说。第一次打击是指脂类物质在肝细胞的异常积聚。其中胰岛素抵抗被认为是导致肝细胞脂肪变的关键因素之一。血糖过高的毒性作用，另一方面却造成了肝细胞甘油三酯的积聚形成了脂肪肝。“第一次打击”增加了肝脏对“第二次打击”的易感性，导致肝细胞损伤、炎症、纤维化甚至癌症。“第二次打击”包括脂质过氧化、炎性因子作用、脂肪因子和线粒体氧化障碍等等病理过程。近来通过动物模型研究表明，维生素D缺乏可以加重脂肪肝，成为脂肪性肝炎。但是如何将维生素D作为制备治疗或预防脂肪肝的药物，即以如何方式及给药剂量作为作为制备治疗或预防脂肪肝的药物却未见相关报道。非酒精性脂肪性肝病根据病理特点可以分为四个阶段（根据脂肪变、小叶内炎症、肝细胞气球样变和纤维化等方面综合评判），非酒精性脂肪性肝炎被定义为非酒精性脂肪性肝病的炎性阶段。

2. 非酒精性脂肪性肝病和非酒精性脂肪性肝炎的诊断

非酒精性脂肪性肝病和非酒精性脂肪性肝炎的诊断至今仍然是一项具有挑战性的工作。非酒精性脂肪性肝病可能伴随血清转氨酶和甘油三酯的升高，但是脂肪肝甚至后期的脂肪肝相关肝纤维化时仍然可能表现为转氨酶正常。一项研究显示51位血清ALT正常的非酒精性脂肪性肝病患者，其中有12位伴有严重的桥接纤维化，6位为肝硬化患者。临床常用的影像学检查包括超声、CT、MRI等都不是诊断非酒精性脂肪性肝病的金标准。超声下肝脏回声增强伴衰减是脂肪肝的表现，但是敏感性和特异性都不够。目前常用的三种影像学方法（超声、CT和MRI）均不能区分非酒精性脂肪性肝病的不同阶段。肝脏活检病理检查是目前唯一可以确诊非酒精性脂肪性肝病的方法，可以区分单纯脂肪肝和非酒精性脂肪性肝炎，不仅可以了解疾病的严重程度，并且可以预测预后。但是，没有指南性意见指导何时何人应进行肝活检。

3. 非酒精性脂肪性肝病和非酒精性脂肪性肝炎的治疗

目前，非酒精性脂肪性肝病和非酒精性脂肪性肝炎没有公认的标准治疗方案。治疗非酒精性脂肪性肝病和非酒精性脂肪性肝炎的首要条件是改变生活方式，加强锻炼、避免饮酒，减轻体重，平衡营养和膳食。尽管疗效不是非常肯定，仍有机构应用一些解毒药物如保护肝细胞药物等。比较有前景的药物包括抗氧化剂、胰岛素增敏剂（如二甲双胍和噻唑烷二酮类药物等）保肝药和降脂药。然而，这些药物的应用尚存在争议，需要更多的研究去证实其效果和安全性。需要开发新的安全的预防和/或逆转脂肪在肝脏积聚的方法。

4. 胆汁酸和肝肠循环