[发明专利]硼替佐米晶型J及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物化学领域，尤其涉及硼替佐米晶型J及其制备方法。

背景技术

硼替佐米（Bortezomib），商品名万珂（Velcade），化学名：[(1R)-3-甲基-1-[[(2S)-1-氧-3-苯基-2-[(吡嗪甲酰)氨基]丙基]氨基]丁基]-硼酸，分子式为C₁₉H₂₅BN₄O₄，其具有如式I所示结构：

硼替佐米是由美国Millennium制药公司研发的新型抗肿瘤药物，是一种合成的高选择性26S蛋白酶体糜蛋白酶样活性的可逆抑制剂，可在多种肿瘤细胞株和癌变细胞中诱导凋亡，可显著增强某些化疗药物和离子化放疗等方法诱导肿瘤细胞凋亡的疗效，而对于正常细胞的毒性作用相对较小。研究证实，在1.3mg/m²推荐剂量下，细胞内60%～70%的蛋白酶体的功能受抑，通常在72h内恢复。肿瘤细胞对蛋白酶体抑制更为敏感，敏感性较正常细胞高100～1000倍。同时蛋白酶体抑制剂可以提高其它抗肿瘤药物，如5-氟尿嘧啶(5-Fu)、紫杉醇、顺铂、阿霉素、依立替康的抗肿瘤作用，还可通过抑制拓扑异构酶和喜树碱的复合物的降解而延长作用的持续时间。蛋白酶体抑制剂与许多药物合用呈现协同或增敏作用，而不是单纯的相加作用。硼替佐米是有史以来第一个对血液系统及实体恶性肿瘤都具有抗癌效应的蛋白酶体抑制剂，同时可克服化疗耐药性。美国食品药品管理局(FDA)于2003年批准硼替佐米用于治疗那些先前至少接受过疗程并显示在最近一个疗程还在进展的多发性骨髓瘤患者，2006年底批准其在套细胞淋巴瘤的使用，2008年批准了它作为多发性骨髓瘤的一线药物。同时在其它类型浆细胞疾病、急性髓系白血病及某些实体瘤的治疗上，硼替米佐也被报道有令人瞩目的疗效。

多晶型现象，是指同一化合物，通过控制其不同的生成条件，可形成两种或两种以上的分子空间排列方式，从而产生不同的固体结晶的现象。药物多晶型是药品研发中的常见现象，是影响药品质量的重要因素之一。目前，硼替佐米已知存在多种晶型，例如：晶型I、晶型II、晶型A、晶型B、晶型H1、无定型晶、晶型A1、晶型A2、晶型AL。其中：

晶型I的X-射线粉末衍射图中大约在2θ为5.643，9.785，11.435，12.952，15.275，20.467，20.762，21.486，22.079，23.632，26.264±0.2°的位置有峰。

晶型II的X-射线粉末衍射图中大约在2θ为4.532，6.066，8.497，9.374，11.869，12.270，14.539，16.355，22.585，23.420±0.2°的位置有峰。

晶型H1的X-射线粉末衍射图中大约在2θ为6.8，13.2，18.2，19.1，19.5±0.2°的位置有峰。

晶型A1的X-射线粉末衍射图中大约在2θ为7.14，8.51，10.14，12.20，13.22，14.57，15.87，16.71，18.36，18.91，19.51，21.35，25.34±0.2°的位置有峰。

晶型A2的X-射线粉末衍射图中大约在2θ为6.88，7.20，8.52，10.06，12.19，13.27，14.64，15.99，16.55，18.35，19.05，19.53，21.39，25.43，26.42±0.2°的位置有峰。

晶型AL的X-射线粉末衍射图中大约在2θ为6.0，8.5，12.2，13.3，14.1，17.3，18.8，19，19.6，20，21.6，22.4，23.2，24.2，24.6，26，26.8，27.3±0.2°的位置有峰。

同一化合物的不同晶型，其化学组成相同，但微观晶体结构不同，因而导致它们在外观形态、理化性质和生物活性上存在差异。这些特性直接影响药物的制剂加工性能，并且会影响药物的稳定性、溶解度和生物利用度，进而影响到药物的质量、安全性、有效性及其应用。因此，在药品研发中，全面研究化合物的不同形态及其稳定性、溶解性等性能是很有必要的。

发明内容

有鉴于此，本发明要解决的技术问题在于提供一种稳定性良好的硼替佐米晶型J及其制备方法。