[发明专利]胺类化合物及其制备方法和在制备抗流感病毒药物中的应用

说明书

技术领域：

本发明属于医药生物领域，具体涉及胺类化合物及其制备方法和在制备抗流感病毒药物中的应用。

背景技术：

流行性感冒简称流感，是由流感病毒引起的一种急性呼吸道传染病，传染性强，发病率高，容易引起暴发流行或大流行。据世界卫生组织公布的数据显示，全球每年流感会导致6-12亿人口感染，300-500万患者因此发生肺炎、心肌炎、呼吸衰竭等并发症，25-50万患者甚至因而丧命，尤其在婴幼儿、老年人和存在心肺基础疾病的患者容易并发肺炎等严重并发症而导致死亡。

目前，注射流感疫苗仍然是预防流感的最主要方式。然而，由于流感病毒具有广泛的宿主和多个分段的基因组，在其感染和复制过程中容易发生基因突变或基因重组而产生变种，因此，我们很难获得对流感具有稳定、持久的免疫能力。流感疫苗现阶段对流感的预防效率仅达60%-70%，对老年人或伴发基础疾病者保护力仅为40%。临床上，仍然以药物治疗为主，尤其是在流感爆发期间。

流感药物治疗的主要手段是M2离子通道抑制剂和神经氨酸酶抑制剂（Beigel J,Bray M.Antiviral Res.2008,78(1):91-102.）。神经氨酸酶抑制剂类药物主要有扎那米韦（Zanamivir）和奥司他韦（Oseltamivir）两类。该类药物能够竞争性地与流感病毒神经氨酸酶的活性位点结合，从而干扰病毒从被感染的宿主细胞中释放，进而减少流感病毒的复制。然而，该类药物具有中枢神经系统等副作用的困扰，并且，该类药物的耐药株已经被分离出来。

M2离子通道抑制剂包括金刚烷胺（Amantadine）和金刚乙胺（rimantadine）。M2离子通道抑制剂类药物以流感病毒基质蛋白M2为作用靶点，通过阻断质子通道来抑制流感病毒的复制（Pinto LH,Lamb RA.J Biol Chem.2006,281(14):8997-9000.），抑制病毒的脱壳和核酸释放，从而起到抑制病毒复制和繁殖的作用，进而达到抗流感病毒的目的。目前市面上仅有的两个药物都是金刚烷胺衍生物，其中，金刚烷胺在1966年被FDA批准上市（束梅英,等.中国医药情报.2000,6,6:39-40.）,用于治疗A型流感病毒性感染。金刚乙胺由Roche公司研发，1987年被批准上市，其药效比金刚烷胺强4-6倍。这两个药物的主要优点是价格低廉，口服生物利用度高，可以明显减轻A型流感的症状，且金刚乙胺在儿童中的耐受性较好。但是该类药物存在明显的缺陷（Schnell JR,Chou JJ.Nature.2008,451(7178):591-595.）：（1）对B型流感病毒无效；（2）存在明显副作用，引起明显的胃肠道不良反应；产生中枢神经毒副作用，主要表现为失眠、注意力分散和神经质；（3）约有三分之一的患者产生了耐药现象；两种药物结构单一，已经存在两种药物交叉耐药的情况。这两个单一骨架的化合物在临床已经使用了几十年，并没有任何新型结构的药物出现，绝大多数正在研发的药物仍以金刚烷为骨架，因此，面对具有高突变率的流感病毒，和现有药物的毒副作用的困扰，开发新型结构、高效低毒的抗流感药物显得十分地紧迫和重要。

发明内容：

本发明的第一个目的是提供一种新的具有抗流感病毒作用的胺类化合物。

本发明的胺类化合物，其结构如式（Ⅰ）所示：

本发明的第二个目的是提供如式（Ⅰ）所示的胺类化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

其合成路线为：

具体步骤是：将盐酸羟胺溶于吡啶中，然后再加入葑酮进行反应，得到式（Ⅱ）所示的中间产物，将式（Ⅱ）所示的中间产物溶于四氢呋喃中，然后再将该混合物与氢化锂铝混合，反应完全后，得到式（Ⅰ）所示的胺类化合物。

本发明的第三个目的是提供如式（Ⅰ）和式（Ⅲ）所示的化合物在制备抗流感病毒药物中的应用，

本发明的第四个目的是提供一种抗流感病毒药物，其特征在于，包括有效量的作为活性成份的如式（Ⅰ）或式（Ⅲ）所示的化合物，和药学上可以接受的载体，

本发明首次鉴定出两个新骨架M2离子通道抑制剂，其结构完全不同于以往的金刚烷胺和金刚乙胺，可能通过新的作用机理抑制和阻断流感病毒，克服金刚烷胺和金刚乙胺的缺陷，如对B型流感病毒无效、明显副作用以及交叉耐药等，从而为临床抗流感提供更多的药物选择。

附图说明：

图1是用病毒抑制实验检测化合物1和化合物2对病毒的抑制作用。