[发明专利]一种合成烯基叠氮孕酮的方法

说明书

 

技术领域

    本发明属于有机合成化学技术领域，具体涉及一种从简单易得原料炔孕酮类衍生物和叠氮三甲基硅烷出发在碳酸银催化一步合成烯基叠氮孕酮的方法。

技术背景

黄体酮（孕酮）是一种甾族（环戊烷并全氢菲类化合物的总称）类化合物的孕激素。在辅助生殖，治疗月经病，预防先兆性流产具有相应适应症。是由卵巢黄体分泌的一种天然孕激素，在体内对雌激素激发过的子宫内膜有显著形态学影响，为维持妊娠所必需。其药理作用主要为：

1）在月经周期后期使子宫粘膜内腺体生长，子宫充血，内膜增厚，为受精卵植入作好准备。受精卵植入后则使之产生胎盘，并减少妊娠子宫的兴奋性、抑制其活动，使胎儿安全生长。

2）在与雌激素共同作用下，促使乳房充分发育，为产乳作准备。

3）使子宫颈口闭合，粘液减少变稠，使精子不易穿透；大剂量时通过对下丘脑的负反馈作用，抑制垂体促性腺激素的分泌，产生抑制排卵作用。

正是孕酮具有良好的临床疗效，其使用量也逐年增加，天然黄体酮是在1934年被人们首次从天然植物萃取出来的，它不同于雌激素，直接口服后，吸收效果很差。所以在临床上其用量也比其它雌激素类药物用量多很多。在1935年时，孕酮是极其昂贵的药物。因此，急需找到另一种具有类似疗效、口服效果较好的孕激素。化学家从黄体酮（孕酮）的结构开始分析，找寻类似的结构的孕激素。脱氢表雄酮（酮醇类化合物）与黄体酮（孕酮）结构结构相近，并且脱氢表雄酮类化合物很容易从胆固醇类化合物中得到。经过对脱氢表雄酮类化合物进一步修饰，在1938年首次被柏林先灵药业有限公司（Schering AG）实验室的Hans Herloff Inhoffen、Willy Logemann、Walter Hohlweg和Arthur Serini等人（Ber Dtsch ChemGes, 1938, 71, 1024–1032）合成类似的激素类药物---炔孕酮（Ber., 1938, 71, 1029-1038）。它是17β-羟基-19-去甲-17α-孕甾-4-烯-20-炔-3-酮，于1939年在德国以Proluton C名称在市场出售，于1945年在美国以Pranone名字在市场出售。

炔孕酮是第一个口服有效的孕激素类药物（Pharmacotherapy 2003, 23, 1573–1591），其作用与黄体酮相似，能使增生期子宫内膜转化为分泌期，并促进乳腺发育。抑制LH、抑制排卵、子宫内膜萎缩，抑制子宫肌肉收缩作用，口服比黄体酮（孕酮）强15倍，而雄激素作用很小，为睾丸素的1/10。它彻底改变了孕激素类药物口服吸收差、副作用较强的缺点，且制备原料易得。

对于孕酮中某些官能团的进一步修饰（J. Am. Chem. Soc.2012, 134, 6912–6915），极有可能进一步加强其疗效，正如上面所提到的孕酮进一步修饰成炔孕酮。药物修饰过程中，药物修饰最理想的途径就是保持药物分子结构、合成步骤最少、高效立体专一。

因此，发展简便、高效、立体专一的修饰炔孕酮及其衍生物合成烯基叠氮孕酮的方法是本发明的核心。

发明内容

   本发明提供了一种在银催化作用下简便、高效、立体专一的修饰炔孕酮类衍生物的方法该方法具有步骤简单高效、保持立体结构及专一的修饰产物——简化修饰步骤、有效缩短反应时间、高效立体专一的产物结构。丰富了第一个口服有效的激素类药物——炔孕酮以及其衍生物进一步修饰的方法，为其进一步提高口服效果、拓展新的疗效提供了简单易行的合成方法。针对地解决了如何进一步简便、高效、立体专一的对炔孕酮及其衍生物的修饰及其官能化等问题。该方法具有步骤简单、立体选择、反应高效等优势，符合药物进一步修饰的理想途径。

本发明所涉及的合成烯基叠氮孕酮，化学方反应程式如下：