[发明专利]一种可缓释药物的聚乳酸嵌段共聚物胶束的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种共聚物胶束的制备方法，尤其涉及一种可降解的硫醇响应型的基于聚乳酸的嵌段共聚物胶束的制备方法。

背景技术

聚乳酸(PLA)是一种基于羟基烷酸的疏水性脂肪族聚酯，由于其良好的生物相容性已经在很多生物医学领域应用。但阻碍其应用的主要是两个方面：1、亲水性：疏水性的PLA共聚物会用亲水性聚合物改性或者用亲水性的单体共聚，例如通过与亲水性聚丙烯酸甲酯工具制备含有PLA的两性嵌段共聚物，这种基于PLA的嵌段共聚物在水溶液中能够自组装成含有疏水性PLA的核和亲水性的壳的团聚体胶束；2、降解速率：相对比较慢的降解速率会导致胶囊型药物的释放非常慢且不受控制，药物的慢的释放速率主要是归因于疏水性接触和PLA骨架中的酯键的慢水解引起的通过疏水性PLA核的延迟扩散，现有技术无法达到快速、可控的降解和释放。

刺激响应降解(SRD)在构建多功能性纳米载体领域是一种非常有前景的方法。对外部引发因素有响应的刺激响应降解不仅能够增强胶囊型生物分子的释放速率，而且能够调控自组装纳米结构的形貌。刺激响应型的断裂键嵌入到嵌段共聚物胶束中，这些键在受到一些外部刺激因素(如低pH，光，超声，还原剂和酶)下会发生断裂，引发纳米材料的分裂。

二硫醇降解是一种非常有前景的刺激响应降解，因为二硫键在还原反应的刺激下会断裂生成响应的二硫醇，一种能够引发二硫键的还原反应的谷胱甘肽(GSH，一种含有半胱氨酸的三肽)在细胞内的浓度要比在细胞外的高，在癌细胞中浓度更高。基于这些特点，可以开发一种平台用于构建基于二硫键自组装团聚体胶束的增强/可控传输纳米载体。

发明内容

本发明利用聚乳酸嵌段共聚物胶束的制备方法，开发了一种新型的硫醇响应型可降解的基于PLA的胶束，这种胶束具有增强分解和释放性能。这类胶束含有良好可控性的含有单个中心二硫键(ss(ABP)₂)的基于PLA的两性三嵌段共聚物。这种硫醇响应型嵌段共聚物是通过开环聚合(ROP)和原子转移自由基聚合(ATRP)的结合合成的，其中一种二硫醇作为开环聚合的引发剂。良好可控的ss(ABP)₂能够自组装成液体胶束团聚体，在对硫醇的响应中，胶束中心的单二硫键分裂，导致ss(ABP)₂降解成具有两性化合物性能的HS-ABP，这种硫醇引发的降解能够增强胶囊型药物的释放。

具体方法如下：

(1)开环聚合制备ss(PLA-OH)₂：乳酸(LA)的开环聚合在二羟乙基二硫化物(ssDOH)双功能性引发剂的存在下在甲苯中120℃下进行，459mg(3mmol)ssDOH、30g(208mmol)的LA、60mg(0.2mmol)异辛酸亚锡(Sn(Oct)₂)和5mL的甲苯加入到一个20mL的舒伦克瓶中，得到的混合物用冷冻解冻泵循环法循环4～6次以除去氧，反应瓶充满氮气，然后浸入到120～130℃的油浴中开始聚合反应持续3～5h，反应后冷却到室温，得到的均聚物在含有5ml10％HCl的甲醇中沉淀析出，然后用真空泵抽滤的方法将样品分离出来后50℃真空干燥24h后得到白色的固体样品。

(2)ss(PLA-Br)2的酯化：4.0g(0.6mmol)的ss(PLA-OH)₂、0.6g(6.0mmol)的三乙基氮溶解到50ml四氢呋喃(THF)中，得到的混合物用氮气鼓吹30min。在0℃的冰水浴中将溴-异丁基溴在15min内逐滴加入到上述溶液中然后室温保存12h，得到的固体用真空抽滤的方法分离出，然后在甲醇中沉淀以除去剩余的三乙基氮和异丁基溴，收集沉淀物室温真空干燥12h。