[发明专利]相转移催化法制备曲克芦丁

说明书

技术领域

本发明涉及相转移催化法制备曲克芦丁。

背景技术

曲克芦丁又名羟乙基芦丁、托克芦丁、三羟乙基芦丁、维脑路通、维生素P4，英文名称Troxerutine，英文别名Hydroxyetbylrutin、Pherarutin、Pur-Rutin、Trioxyethylrutin、Venamitol、Venoruton、Vitamin P4。本品为黄色、黄绿色或浅棕黄色粉末，无臭，味微咸，有引湿性，在水中易溶，甲醇、乙醇中溶解，在氯仿中不溶。分子式：C₃₃H₄₂O₁₉，分子量742.68。结构式如下：

曲克芦丁具有抑红细和血小板凝聚作用，防止血栓形成，同时能增加血中氧的含量，改善微循环，促进新血管生成以增进侧支循环。曲克芦丁对内皮细胞有保护作用，能对抗5-羟色胺和缓激肽引起的血管损伤，增加毛细血管的抵抗力，降低毛细血管的通透性，有防止因血管通透性升高而引起的水肿的作用，并有抗放射性损伤、抗炎症、抗过敏、抗溃疡等作用。适用于脑血栓形成和脑栓塞所致的偏瘫、失语以及心肌梗塞前综合征、动脉硬化、中心性视网膜炎、血栓性静脉炎、静脉曲张、血管通透性升高引起的水肿等。

目前，曲克芦丁的合成主要有采用芦丁在甲醇中与环氧乙烷反应和芦丁在水中鱼环氧乙烷反应，曲克芦丁由芦丁和环氧乙烷经Willanson醚化亲核取代反应，会有15种羟乙基化合物，含量低，收率低，成本高，本发明采用相转移催化法制备曲克芦丁，反应时间短，成本低，含量高。利用相转移催化技术(PTC)，可以将反应实体(芦丁负离子)从固相转移到液相中，与底物氯乙醇接触而发生反应，这将会减少醚化剂的用量及大大缩短反应时间，提高反应效率。

通过控制物料量、碱量、醚化剂量来控制取代度和取代方式，反应的温度和时间也与反应是否完全密切相关，应结合具体制备工艺对关键工艺参数和控制范围进行系统的研究。反应程度可以用取代度表示，常用的羟乙基化剂包括环氧乙烷、氯乙醇。精制过程的控制：羟乙基芦丁粗品可以采用过滤、超滤、喷雾干燥或者活性炭吸附、重结晶、干燥等方式进行精制，精制工艺也是除去氯化钠等杂质的重要过程，可以通过监测某些杂质的情况来控制精制过程。由于羟乙基化过程获得的一系列分子量产品的混合物，制备过程的控制情况决定了产品质量情况，所以建议将生产过程及生产过程的控制作为其质量标准的附件，一并用于终产品质量的控制。

发明内容

第一合成反应：芦丁在分散介质中，在催化剂，相转移催化剂存在的条件下与醚化剂反应。

第二脱色，过滤：将反应好的反应液加入活性炭脱色，得到脱色反应液。

第三一次结晶离心：脱色好的反应液调pH值至酸性，静置，结晶，离心，得到粗品曲克芦丁。

第四溶解，过滤：将粗品曲克芦丁以溶剂溶解，过滤，得到曲克芦丁溶液。

第五二次结晶离心：将曲克芦丁溶液在低温下结晶，离心，得到精品曲克芦丁。

第六干燥，粉碎：将离心后的曲克芦丁湿品转移到干燥机中干燥，将干燥后的曲克芦丁用粉碎机粉碎。

第七混合，包装：确定混批批次后，将曲克芦丁加入到总混机，旋转混合。

具体实施方式

封闭好反应釜口，将计量准确的360.0kg水用真空抽入反应釜，打开反应釜口，开动搅拌，从反应釜口缓慢加入芦丁粗品100.0kg，吡啶2.5kg，四正丁基溴化铵1.5kg，氢氧化钾2.0kg，充氮气2次，在真空度90.64kPa。密封反应釜口，碱化0.5～1.0h，碱化温度为10～25℃。将计量准确的环氧乙烷45kg用真空抽入反应釜，冷搅一段时间后开始，开启反应釜载热蒸汽阀门加热，待反应釜上压力表指示压力达到0.22MPa时关闭载热蒸汽阀门，待压力升至0.20MPa开始计时，釜内压力在0.18～0.25MPa下保持1.0～3.0h(在此过程中若压力降低接近0.18MPa时需开启载热蒸汽阀门补压，压力升高接近0.25MPa时需用冷却水降温)，在反应1.0h后从取样口取样检测，眼观反应液清澈透明、流动性好后以高效液相检测，证明反应完全，醚化结束，先排气至环氧乙烷吸收塔，压力降至0.05MPa，否则，继续反应直至检测合格。每隔5min记录一次压力，并做好压力调整记录。反应体系加入双氧水后控制升温到(70±5)℃，恒温继续反应30min。将反应液压入脱色釜。