[发明专利]双‑(对‑烷氧基苯丙烯酮)类谷胱甘肽‑S‑转硫酶潜抑制剂

说明书

技术领域

本发明技术领域为酶抑制剂类药物，涉及双-(对-烷氧基苯丙烯酮)类谷胱甘肽-S-转硫酶潜抑制剂的结构和生物活性；此类潜抑制剂在GST作用下与谷胱甘肽GSH生成二价加合物即二价产物；此类加合物是人GST同工酶μ即GSTM的选择性二价抑制剂；此类潜抑制剂能透过细胞膜抑制肿瘤细胞内GST活性、增强顺铂即DDP对耐药肿瘤细胞生长的抑制作用。

背景技术

肿瘤细胞多药耐药性是化疗失败的主要原因，细胞内谷胱甘肽(GSH)系统是造成细胞毒性药物作用失效的关键因素。谷胱甘肽-S-转移酶(GST)为同二聚体，属II相生物转化代谢酶，广泛分布于各种生物体内细胞中。在哺乳类动物各组织中均含有不同种类的GSTs，其含量和活性亦各不相同。人胞质GSTs有多种同工酶，分为α，μ，ω，π，θ，ζ六大类。肿瘤细胞内GST主要是同工酶π即GSTP、α即GSTA和μ即GSTM；这些同工酶是利用GSH对各种内源性和外源性非营养物质(包括细胞毒性抗肿瘤药物)进行生物转化的关键催化剂。普遍认为，当这些GST同工酶活性增强时，药物的代谢和排泄也随之增加，从而引发耐药性(Biochemistry(Mosc)，2000，65(1)：95)；肿瘤细胞对化疗药物的耐受性与GSTP、GSTM和GSTA等高表达有密切关系；GST已成为肿瘤耐药性逆转药物的作用靶点；GST抑制剂能有效的逆转肿瘤耐药性而提高肿瘤化疗药物治疗指数。

已报道多种GST抑制剂，代表包括α，β-不饱和酮类化合物如依他尼酸、丙稀醛、肉桂醛、姜黄素以及反式-2-己烯醛等(Chem Biol Interact，1996，102：117)。另外，谷胱甘肽类似物，如TLK117及其二乙酯前药TLK199对GSTP的K_i约0.4mM(Chem Biol Interact，1997，105：17；Curr Med Chem，2006,13：1461)。依他尼酸能抑制GST活性，其与替塞派合用治疗晚期肿瘤曾进入I期临床，但其有严重的耳毒性，并伴随高血糖、低钙和低镁血症等副作用，严重制约了其临床应用(Biochem Pharmacol，1990，40：1631)。

已报道以依他尼酸为先导化合物对其进行结构改造和修饰的新GST抑制剂，包括：(1)某些依他尼酸衍生物通过抑制GSTP而抑制肿瘤细胞生长和迁移(Bioorg Med Chem2005，13：4056；Bioorg Med Chem2009，19：606；Bioorg Med Chem2010，10：1848；J Med Chem2010，53：1015；Bioorg Med Chem Lett.2011，21：912；Bioorg Med Chem，2012，20：2316；Biomed Pharmacother2013，67：58).(2)依他尼酸类似物用酰胺连接成二价抑制剂，大大提高了化合物的抑制能力，已有报道对GSTP的K_i可达nM水平(Biochemistry2003，42：10418)。(3)改变二价抑制剂中的连结臂结构可改变GST同工酶的选择性；用13-19个原子的非柔性链连接依他尼酸生成的二价抑制剂对GSTA的抑制常数即K_i低于20nM，相对于GSTP的选择性达75倍(Bioorg Med Chem Lett2006，16：3780)；对GSTA和GSTP之间的选择性取决于依他尼酸取代基和连结臂，连接臂中负电荷和芳环增加对GSTA选择性，而氢键给体和疏水性提高对GSTP选择性(J Am Chem Soc，2006，128：8615)。已报道的GSTM选择性抑制剂较少且抑制常数都大于50nM(J Med Chem，2011，54：8574；Chem Eur J2012，18：10564)。

GSTP的活性是多数肿瘤细胞对顺铂等化疗药物耐受的主要原因，但不同肿瘤细胞耐药可能源于不同GST同工酶的诱导表达。目前认为GSTP选择性抑制剂是逆转对肿瘤细胞耐药的主要方向，但在部分耐药肿瘤细胞中，GSTM被诱导表达(J Med Chem，2011，54：8574)；GSTM的选择性抑制剂也有可能是强效的抗肿瘤药物增敏剂。