[发明专利]一种稳定的阿西替尼化合物

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及阿西替尼晶体及其制备方法，本发明还涉及使用这种水合物的组合物治疗慢性肾细胞癌的应用。

背景技术

肾细胞癌(renal cell carcinoma，RCC)是一种最常见的肾脏癌症。全世界每年有超过21万人被诊断为RCC，导致将近10万多人死亡。在过去的半个世纪，RCC的发生率不断上升，仅在美国，自1950年以来，其发生率和致死率就分别增加了126%和36.5%。RCC的自然病史难以预料，其临床表现又错综复杂，除局部症状(疼痛、血尿和肾肿块)外，更为常见的是全身性(发热、贫血、肝病和神经肌肉病)和内分泌性症状(红细胞增多、高血压和高血钙)。因此，尽管近年来诊断方法取得了进展，大约有30%RCC就诊时已发生转移，而局部性癌(I~III期)行根治性肾切除术后多半会发生转移，寻求晚期肾细胞癌(ARCC)的有效治疗已刻不容缓。

ARCC常对化学治疗和细胞因子如白细胞介素-2( interleukin-2，IL-2)或干扰素-α(interferon-α，INFα)耐受。ARCC中希佩尔-林道(vonHippel-Lindau，VHL) 基因功能的缺失导致血管内皮生长因子(vascular endothelial growthfactor，VEGF)途径失调，VEGF蛋白过度表达和肿瘤血管增生。靶向VEGF途径的抗血管增生药物包括VEGF受体(VEGFreceptor，VEGFR)抑制剂(苏尼替尼索拉非尼和帕唑帕尼)和贝伐珠单抗的临床应用，迄今，阿西替尼已是FDA批准治疗ARCC的第7个药物，极大地改善了患者的治疗效果。

阿西替尼(axitinib，商品名Inlyta^?)，由辉瑞公司研发，于2012年1月27日获美国食品药品监督管理局(FDA)批准上市，用于治疗其他药物治疗无效的ARCC，规格为1mg、5mg。本品是一种口服用药的第2代VEGFR抑制剂，选择性作用于VEGFR1，VEGFR2和VEGFR3，通过抑制VEGF介导的内皮细胞增殖和存活，起到抑制肿块生长和癌症进展的作用。多项临床试验研究表明，阿西替尼对接受过多种药物治疗无效的ARCC患者显示出了临床活性。

阿西替尼的化学名为：N-甲基-2-((3-((1E)-2-(吡啶-2-基)乙烯)-1H-吲唑-6-基)硫)苯，其结构式为：

由于阿西替尼可以有多个不同的晶型形式，而化合物的稳定性会随着每种晶型的改变而改变。所以对于同样的阿西替尼化合物，其不同的晶型、多晶型物在稳定性、物理性质、溶解性和制备方法上均有所不同。

因此特定的多晶型在稳定性上是占有优势的，在药品生产过程中，找到具有高度溶解性、稳定性强、利于长期贮存或者说在一定环境下保持其特定物理、化学性质稳定的多晶型具有重要意义。

阿西替尼在有效性和安全性上具有极大的优势，但是在实际生产过程中，申请人发现，阿西替尼制备工艺中存在提纯困难、杂质含量较高和有一定的吸湿增重等问题。

本发明人在大量实验的基础上得到的阿西替尼晶体，具有的优点：纯度高，最大杂质小于1‰；稳定性好，即使在高湿度条件下吸湿增重也不明显。

发明内容

本发明的一个目的，公开了一种阿西替尼。

本发明的另一个目的，公开了阿西替尼的制备方法。

本发明的又一个目的，公开了包含阿西替尼的药物组合物。

本发明还公开了阿西替尼在制备治疗晚期肾细胞癌的药物中的应用。

现结合本发明的目的对本发明内容进行具体描述。

本发明提供了一种阿西替尼（式Ⅰ所示），

 SHAPE  /* MERGEFORMAT （式I）

该阿西替尼晶体，采用D/Max-2500.9161型X-射线衍射仪测定，测定条件：Cu Ka靶，管电压40KV，管电流100mA。X射线粉末衍射特征吸收峰（2θ）、D值和相对强度如下：