[发明专利]甲基泼尼松龙关键中间体的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及甾体药物中间体的制备方法，具体是甲基泼尼松龙关键中间体的制备方法。

背景技术

泼尼松龙是一种重要的甾体激素。中国发明专利申请，专利号：ZL200810059713.X公开了一种甲基泼尼松龙的合成方法，以霉菌氧化物为起始原料，依次经普氏氧化，上溴，脱溴，6位次甲基化，6位甲基化，缩酮保护，11位还原，缩酮水解，1,2位脱氢，21位上碘，21位置换，21位水解反应得到甲基泼尼松龙。其通过上碘反应在21位碳原子上加上碘原子，通过置换反应得到置换物，上碘反应使用碘，毒性较大，且价格昂贵，生产成本偏高，通过实验得知，上碘、置换步骤不能使用其他卤素比如氯或者溴代替。该专利申请选择霉菌氧化物作为起始原料，其需要通过薯蓣皂素经开环、乙酰化、氧化、水解、消除、环氧化、氧化等步反应制得，原料成本高。该专利申请的反应路线复杂，经12步反应制得甲基泼尼松龙，操作繁琐，报道收率为40.7%，收率较低。

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供一种生产成本低廉，收率高的甲基泼尼松龙关键中间体的制备方法。

本发明的方法是以化合物Ⅰ为原料，经氰醇化反应，保护反应，低温反应和水解反应制得甲基泼尼松龙关键中间体或其衍生物Ⅴ，反应路线如下：

所述氰醇化反应步骤为：取化合物Ⅰ溶解在有机碱和有机溶剂中，有机碱优选三乙胺或二异丙胺，作用为催化反应正向进行，有机溶剂选择以能完全溶解化合物Ⅰ且不参与反应的物质，优选为丙酮、丙酮水溶液、甲醇或乙醇，加入氰化盐，氰化盐优选为氰化钠、氰化钾和异氰酸钠，在50～100℃条件下反应1～20小时，反应优选以回流反应方式进行，回流反应相对较快，反应更彻底，加入10～50倍化合物Ⅰ重量的水进行水析，离心，干燥得化合物Ⅱ。所述化合物Ⅰ和氰化盐的重量比优选为1:0.1～2，所述化合物Ⅰ、有机碱和有机溶剂的重量比优选为1:0.01～1:0.1～4。

所述保护反应的步骤为：取化合物Ⅱ溶解于咪唑和有机溶剂中，有机溶剂优选为二氯甲烷、三氯甲烷中的一种或多种，加入三甲基氯硅烷，在0～50℃条件下反应1～3h，使用碳酸钠、吡啶，碳酸钾，碳酸氢钠调节pH大于或等于7，分液，有机相加水浓缩，水析，离心，干燥，制得化合物Ⅲ。所述化合物Ⅱ和三甲基氯硅烷的重量比为1:0.6，所述化合物Ⅱ、咪唑和有机溶剂的重量比为1:0.1-1:2-10。

所述低温反应的步骤为：将1份化合物Ⅲ溶解在1～10份四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃中，在-70～0℃条件下加入1～10份正丁基锂，在-40～-30℃条件下保温1～3h，作为一种优选方案，可以在反应中加入0.1～1份三甲基氯硅烷，以增加产物的溶解性，反应2～10h后，水析，离心，离心固体水洗至中性，烘干，制得化合物Ⅳ。

所述水解反应的步骤为：将1重量份化合物Ⅳ和1～5重量份无机酸混合，无机酸优选为质量浓度为36%盐酸或30～50%硫酸，10～50℃反应2～10h，中和，浓缩，离心，干燥，制得化合物Ⅴ。

本发明的有益效果是，本发明制得化合物Ⅴ，可直接进行醋酸钾置换反应，简化反应步骤，较现有工艺，避免了常规工艺上碘反应，避免了碘的使用，大大降低了生产成本，减轻三废处理压力，减少对环境的污染，是可持续化生产的重要保障。与现有技术相比，该发明所得中间体后，再经3步反应可以合成出甲基泼尼松龙，总收率可以达到90%以上，生产成本仅为现有技术一半左右，且反应简单，操作简便，易于实现大批量生产，具有较高工业价值，是理想的合成甲基泼尼松龙优质中间体的合成方案。

具体实施方式

实施例1

（1）氰醇化反应

投入60公斤化合物Ⅰ，加入60公斤丙酮，60公斤自来水，3公斤三乙胺，60公斤氰化钾，升温至60℃反应15小时，加入600公斤水，搅拌水析，水析后离心，滤饼水洗至中性，60℃烘干，得60公斤化合物Ⅱ，质量收率为100%。

（2）保护反应

取60公斤化合物Ⅱ，加入180公斤二氯甲烷搅拌溶解完全，加入18公斤咪唑，控温10℃滴加36公斤三甲基氯硅烷，滴加完毕后在25℃反应3小时，加入18公斤碳酸钾水溶液（碳酸钾水溶液含碳酸钾0.6公斤，水17.4公斤），调pH至中性，加入600公斤水浓缩出二氯甲烷，水析，离心，滤饼甩干得75公斤化合物Ⅲ，质量收率为125%。

（3）低温反应