[发明专利]一种探头式在线立体成像检测系统及方法

说明书

技术领域

本发明涉及晶体生长的研究应用领域，特别涉及一种探头式在线立体成像检测系统及方法。

背景技术

颗粒形状被公认为对很多固体形态药品、生物药品、人类健康产品和专业化学品极为重要。例如，在制药行业，形态可以影响到干燥粉末密度、凝聚度和流动性等重要属性，从而可以对一个公司转变药物微粒为成品的能力有重大的影响。此外，晶体形态可以影响药物的溶解度，有可能影响成品生物属性，并在极端情况下导致一家公司去药物生产的许可证。尽管其重大的潜在重要性，颗粒形状的直接测量一直相当有限，很大程度上依赖于离线仪器的测量方法。相当一段时间内没有有效的在线工具能够提供颗粒形状实时信息，特别是能用于颗粒在结晶、沉淀、造粒和磨制(干态或湿态）等单元操作的处理过程中的仪器。近几年开发的二维在线测量系统仅能提供二维信息，且其图像处理功能极为薄弱。总体而言，缺乏在线测量颗粒三维形状的仪器系统极大地限制了在颗粒形成和处理系统中对颗粒形状监测，优化和控制。

通过系统的文献搜索和信息收集，已开发的并被广泛使用的过程分析技术(PAT)如声，中/近红外光谱分析，激光衍射等，使用应用化学计量学，通过仔细的光谱数据分析可以区分不同的晶型，但不能给出颗粒形状的详细信息。由于晶体形状和大小分布对过程监控及产品优化和控制的重要性，最近几年，一些使用高速在线成像技术测量颗粒形状的新仪器仪表产品已被开发出来并推向市场。下面介绍在科学研究和颗粒产品工业生产中使用的几种典型系统。

1.过程视窗和测量系统（PVM）

过程视窗和测量系统由梅特勒托莱多有限公司开发，专利号为US5815264A。该系统将视频探头放置在一个流动的媒介中来获取移动颗粒的图像，因此可以直接显示在一个过程中的移动颗粒、细胞、泡沫、晶体。它声称，系统可以进行连续的可视化和储存颗粒大小、形状、夹杂物、表面结构、结块等信息，也可用于多相系统（气泡和液滴和固体）。PVM探针系统已广泛应用于学术和工业界来研究晶体成核、生长，特别是尺寸分布，2D形状分布。在美国威斯康星大学麦迪逊分校的罗林斯教授和合作者使用PVM成像系统和图像分析软件系统：SHARC（分割高纵横比晶体)来测量晶体形状和尺寸（氯酸钠、甘氨酸一和其他针样药品）。瑞士联邦技术研究所的Mazzotti教授使用PVM成像系统与FBRM探针研究了L-谷氨酸的多态转化和成核动力学并2D估算乙酰氨基酚增长率。PVM系统也由在都柏林大学学院的巴雷特和格伦农博士用于测量介稳区和成核动力学。阿斯利康的布莱克博士和合作者也进行了药品的形态调查。在新加坡国立大学的斯里尼瓦森博士和合作者使用多元图像分析研究了产品质量特性。

2.在线显微系统(葛兰素史克公司)

频闪在线成像系统是由葛兰素史克的威尔金森、詹宁斯和哈代开发的。该系统由索尼CCD单色扫描视频摄像机和镜头，一氙灯频闪的光源照明与光纤光缆，摄像机采集和频闪灯同步及图像采集的接口盒组成。相机系统置于反应器玻璃壁外。他们利用Matlab开发了图像图像分析软件来分析针形晶体(测量长度和循环)。该系统已使用在利兹大学的实时产品形态监测、实时测量晶体面成长率，以及晶体分类和控制等研究中。这一系统也由罗林斯教授和合作者用于研究针状晶体的结晶过程。

3.过程图像分析仪(PIA)

过程图像分析仪(PIA)由德国海德汉施瓦茨公司研发，专利号为DE10052384A1。颗粒图像分析4000LUT视频显微镜可以插入结晶器内收集在线图像。该系统已用于研究两种钾盐添加剂（乙烯二胺乙酸二钾盐和盐焦）对磷酸二氢钾(KDP)冷却结晶的影响。使用PIA视频显微镜拍摄的在线图像被用来确特定晶面的晶体生长速率。基于颗粒的投影面积，用400张以每秒五个图像的速度采集的图像包获得了二维晶体的大小和形状特征。

4.现场(In-Situ)颗粒查看器(ISPV)

现场(In-Situ)颗粒查看器(ISPV)是由荷兰的perdix公司开发的，专利号为NL1026306C2。该系统曾在利兹大学用于考查晶体生长过程中形状和在后续变化。使用常规热阶段显微镜的研究显示结合商业图像分析软件和ISPV探测器系统是能够产生适合进一步处理和分析的具有代表性的高质量图像。在20L反应器中的L-谷氨酸结晶研究显示，ISPV能够有效地定性结晶和多态相转化过程，因而表明其在小型和大型反应器系统中的潜在应用价值。研究提出了对探头的一些改进的建议如增加分辨率和使用热涂层以减少探头的晶体沉积垢等。该系统由荷兰Delft工业大学的克雷默博士及同事用于研究谷氨酸从α晶形到β晶形的转化。该专利提到使用多个相机和光源来获得3D颗粒视图，但它不是用于探头。