[发明专利]片剂和其制备方法

说明书

本申请是国际申请日为2009年2月27日的发明名称为“片剂和其制备方法”的PCT/US2009/035481号发明专利申请的分案申请，原申请进入中国国家阶段获得的国家申请号为200980107060.0并且其要求US临时申请61/032145的权益，该临时申请的申请日为2008年2月28日，其全部内容引入本文作为参考。 

技术领域

本发明涉及片剂剂型(tablet dosage forms)和制备其的方法。 

背景技术

制造片剂的典型的方法包括在模具或模塑中挤压活性的药物成分和赋形剂的混合物而得到具有期望的形态和硬度的片剂。在片剂挤压设备中的常用机械单元包括下模冲，其从底部配入(fit into)模具，和上模冲，其从顶部进入模具腔。通过在模冲上施加的压力挤压片剂。 

润滑剂可以被添加到预压片混合物来帮助降低模具和其相关的部件的摩擦磨损。粘结剂还可能被添加来帮助促进混合物中的不同的成分的粘合。崩解剂帮助片剂体内分解并且因此帮助输送片剂中所含的活性药物成分。片剂还可通过在没有使用任何赋形剂的情况下紧密地挤压活性药物成分来制备。 

有时令人期望的是包衣片剂。包衣例如可以是薄膜以防止片剂的分解。薄膜还可具有其它目的，使得掩蔽片剂的讨厌味觉或延迟片剂的分解或溶解。 

片剂和其制备方法的更详细说明可见于以下文献中：E.Rudnic and J.Schwartz，″Oral Solid Dosage Forms,′′REMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCE(18th edition，1990)，chapter89，pp.1633-1658，其全部内容引入本文作为参考。 

发明内容

本发明的特征在于在润滑的模具中制备片剂的方法。本发明基于如下的出乎意料的发现：当与润滑剂混合并且在未润滑的模具中挤压时，含聚合物的预压片材料可以形成含内部裂纹(fractures)的片剂。这些内部裂纹是形成主要的片剂质量缺陷的前兆，如封盖(capping)或层压(lamination)。使用润滑的模具令人惊讶地降低或消除 这些内部裂纹，由此产生了具有改善的结构稳定性和物理完整性的片剂。 

使用润滑的模具也降低或消除了由挤压前没有混合任何润滑剂的预压片材料制成的片剂中的内部裂纹。因此，本发明特征在于这样的压片方法，其不需要在挤压前的润滑剂混合。混合不足(under-blending)和过度混合(over-blending)是与润滑剂混合方法有关的常见问题。例如，过度混合可能导致用润滑剂层物理排列或包衣″混合的颗粒。这可能导致延迟的溶解曲线，降低的片剂硬度，提高的包衣缺陷，或变坏的体内结果。使用润滑的模具允许消除润滑剂混合方法，同时改善所得的片剂的物理完整性和产品质量。由于消除润滑剂混合，新方法减少了操作步骤，这又可以改善制造周期时间，简化连续制造方法的执行，提高方法处理量，和降低制造成本。此外，所得的片剂的改善的物理完整性可以降低在更鲁棒的下游操作如包衣和箱运输期间进一步形成片剂缺陷的可能性。 

在一个方面中，本发明特征在于一种制造片剂的方法，该方法包括以下的步骤： 

在模具中挤压预压片材料而形成片剂，其中模具的至少一个内表面用至少一种润滑剂润滑，和预压片材料包括至少一种治疗剂和至少一种药用可接受的聚合物；和 

从所述模具中推出所述片剂。 

预压片材料不包括(1)当在大于或等于1吨/cm²的压力挤压时任何变质或钝化的治疗剂，(2)任何低分子量活性成分，当在大于或等于1吨/cm²的压力挤压时其的洗脱被延迟，或(3)受所述至少一种润滑剂影响的任何治疗剂。 

优选地，该方法不包括任何润滑剂混合步骤。预压片材料还优选地不包括任何润滑剂，或包含仅仅微量的(一种或多种)润滑剂。在很多情况下，预压片材料包括小于0.5wt％的(一种或多种)润滑剂。更优选地，预压片材料包括小于0.2wt％，0.1wt％，0.05wt％，0.01wt％或更少的(一种或多种)润滑剂。