[发明专利]一种雷公藤内酯醇衍生物的制备方法及其产物和应用

说明书

【技术领域】

本发明涉及一种雷公藤内酯醇衍生物的制备方法及其产物和应用。

【背景技术】

卫矛科植物雷公藤（Tripterygium wilfordii Hook.F.），收载于《滇南本草》，其产地主要分布在中国南部，包括浙江、湖南、安徽、云南、福建和台湾等地，其中以福建泰宁产的雷公藤质量为最优（Zhou ZL,Yang YX,Ding J.et al Triptolide:structural modifications,structure–activity relationships,bioactivities,clinical development and mechanisms,Nat.Prod.Rep.,2012,29,457–475.）。而雷公藤甲素（Triptolide，TP，雷公藤内酯醇）属二萜环氧类化合物，是雷公藤主要的活性成分之一，其在抗癌、抗炎、抗生育、抗血管生成以及免疫抑制等方面表现出了突出的药理活性，其对美国国家癌症研究所(National Cancer Institute,NCI)，所列出的全部60种癌细胞均具有良好的抗肿瘤活性，为此，雷公藤甲素在肿瘤和免疫抑制药物开发方面，显示了巨大的应用前景。然而，雷公藤内酯醇在消化系统、血液循环系统以及泌尿生殖系统中严重的毒副作用和极低的水溶性，限制了其研发进程和临床应用。

国内外学者成功运用化学法对雷公藤内酯醇进行羟基化和甲基化的修饰改造，其中化学合成法合成的衍生物包括：15、16-羟基雷公藤内酯醇、1β、2β-羟基雷公藤内酯醇（分别由以下专利公开（Michel J,J,Mahinda,W,Michael,H,et al,Triptolide derivatives useful in the treatment of autoimmune diseases,US Patent1999/6004999,1999-12-21），（Yuan,HW,John H,W,Dai,DC,et al,Triptolide lactone derivatives as immunomodulators and anticancer agent,US Patent2010/0331554,2010-12-30.），（Dai,DC and John H,W,Triptolide derivatives as immunomodulators and anticancer agents,PCT WO2004/058246A1,2004-07-15.））;5α-羟基雷公藤内酯醇（由以下文献公开：LLDT-8;（Li,YC,Zou JP,Zhang F,Triptolide derivatives and their uses,US Patent US2009/7626044B2,2009-12-01.）,（李援朝，左建平，张凡，周茹，丁健。雷公藤内酯醇衍生物及其应用。中国专利，ZL03102976.02003-01-23）），5α，6α、5β，6β–双羟基雷公藤内酯醇（分别由以下专利公开：（Li,YC,Zou JP,Zhang F,Triptolide derivatives and their uses,US Patent US2009/7626044B2,2009-12-01.），（Dai,DC and John H,W,Yuan,HW,Triptolide5,6derivatives as immunomodulators and anticancer agents and their uses,US Patent US2010/7820834B2,2010-10-26.））；19-甲基雷公藤内酯醇（由以下专利公开：.H.袁，J.H.马瑟,D.戴。用作免疫调节药和抗癌药的雷公藤内酯醇环衍生物，中国专利号，200580006875.1,2005-03-02.），修饰后的产物提高了水溶性，其中LLDT-8正在中国进行治疗关节炎的临床一期实验。虽然化学修饰为大规模制备雷公藤内酯醇相关衍生物提供了广阔的前景，但是但化学合成法存在得率低、选择性差、副产品多、过程较繁杂等缺点，具有一定的局限性。