[发明专利]一种莫西沙星中间体的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及的是一种莫西沙星中间体6-苄基-八氢-吡咯并[3,4-b]吡啶的制备方法。 

背景技术

莫西沙星（Moxifloxacin）结构类型属于喹诺酮类化合物。其化学名称为：1-环丙基-7-﹛（S,S）-2,8-重氮-二环[4.3.0]壬-8-基﹜-6-氟-8-甲氧基-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸。 

莫西沙星为第四代喹诺酮类抗菌药，与其他哇诺酮类药物最大的不同之处在于，其8位碳原子上引入了一个甲氧基，正是基于这一结构特征，使它不但具有喹诺酮类药物的对抗革兰氏阴性菌的活性，还增强了对革兰氏阳性菌和非典型病原菌的抗菌作用，并且没有明显的光毒性，由于溶解度大，从而减少了形成结晶尿的危险。6-苄基-六氢-吡咯并[3,4-b]吡啶-5,7-二酮（Ⅱ）和6-苄基-八氢-吡咯并[3,4-b]吡啶（Ⅰ）都是合成莫西沙星的关键中间体，其合成方法报道很多，但缺少安全性高，适合工业化生产的方法。 

US4990517采用LiAlH₄或NaBH₄/BF₃-乙醚进行消旋6-苄基-六氢-吡咯并[3,4-b]吡啶-5,7-二酮的还原。但四氢铝锂价格较为昂贵，遇水即爆炸性分解；BF₃-乙醚易燃易爆，与水或潮湿空气剧烈反应并形成可燃性、有毒及有腐蚀性的烟雾，均给工业化生产带来极大的安全隐患，不适合工业化生产。 

CN101591336A报道了以金属硼氢化物/BF₃还原体系进行6-苄基-六氢-吡咯并[3,4-b]吡啶-5,7-二酮及其手性异构体的还原，收率为72%-91%，但BF₃还原体系遇水或置于潮湿空气中立即分解，产生剧毒的氟化氢烟雾，反应前需对反应溶剂、设备进行干燥处理，操作繁琐，不适于工业化生产。 

CN102295645A于KBH₄/0.3MPa/40℃/催化剂条件下进行6-苄基-六氢-吡咯并[3,4-b]吡啶-5,7-二酮（式I）的还原，反应时间较短，收率高（可达94%），但需用到加压设备，对设备要求较高。 

JP2001039979报道了以NaBH₄/AlCl₃进行6-苄基-六氢-吡咯并[3,4-b]吡啶-5,7-二酮（式I）的还原，收率为85%。然而AlCl₃极易吸湿，在溶于水的同时放热甚至爆炸，需进行无水操作，操作繁琐，原料亦保存不便。 

WO2012131629A1采用NaBH₄/Me₂SO₄或NaBH₄/AlCl₃进行6-苄基-六氢-吡咯并[3,4-b]吡啶-5,7-二酮（式I）的还原。其中，NaBH₄/Me₂SO₄体系收率可达到84%，然而Me₂SO₄属高毒类试剂，工业上应避免使用。 

综上所述，目前莫西沙星中间体的合成，操作繁琐，安全系数低，不适合工业化生产。根据上述合成的缺点，本发明提供一种操作简单、总收率高、纯度高、成本低，适于工业化生产。 

发明内容

本发明的目的是克服现有技术存在的不足，提供一种操作简单、总收率高、纯度高、成本低适于工业化生产的莫西沙星中间体（Ⅰ）的制备方法。 

为解决上述技术方案，本发明采用如下技术方案：所述的方法是以结构如式（Ⅱ）所示的6-苄基-六氢-吡咯并[3,4-b]吡啶-5,7-二酮为原料，以四氢呋喃为溶剂，采用NaBH₄/H₂SO₄还原体系进行还原，得到相应的产物，结构如式（Ⅰ）所示的6-苄基-八氢-吡咯并[3,4-b]吡啶。 

 

本发明采用的NaBH₄/H₂SO₄还原体系中，所述H₂SO₄的浓度为98%。

本发明在投料时，推荐6-苄基-六氢-吡咯并[3,4-b]吡啶-5,7-二酮与NaBH₄、H₂SO₄的摩尔投料比为1:1~20:1~20，优选1:2~5:2~5。