[发明专利]聚合物、葡萄糖敏感纳米凝胶、葡萄糖敏感载药纳米凝胶及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及高分子领域，特别涉及聚合物、葡萄糖敏感纳米凝胶、葡萄糖敏感载药纳米凝胶及其制备方法。 

背景技术

糖尿病是指由于体内胰岛素分泌不足而造成的血糖升高、尿中含糖的全身代谢障碍性疾病，已经成为继肿瘤、心脑血管疾病之后的第三位严重的慢性非传染性疾病。糖尿病按照病理学特点可分为两类：胰岛素依赖型糖尿病（insulin-dependent diabetes mellitus）（1型）和非胰岛素依赖型糖尿病（non-insulin-dependent diabetes mellitus）（2型）。1型糖尿病的治疗主要依赖注射胰岛素，同时胰岛素也适用于用饮食和口服降糖药不能控制的2型糖尿病和有并发症的糖尿病的辅助治疗。胰岛素是人体内维持血糖稳定的主要激素，通过与细胞膜上的受体结合而发挥生理作用，胰岛素也是人体能量储备调节的重要激素，可通过增加脂肪酸转运，促进脂肪细胞内中性脂肪合成并抑制其分解，促进葡萄糖摄取以及肌肉和肝脏的糖原合成，使肌肉、肝内蛋白质合成增加。目前对于糖尿病的治疗多采用注射胰岛素，但每天数次注射胰岛素不仅麻烦，而且会出现皮肤痛痒、红肿、硬结、感染等，甚至会出现皮下脂肪萎缩或纤维化增生等严重的副作用。葡萄糖敏感材料能够响应葡萄糖浓度变化而引起其性能的改变，若将胰岛素等治疗糖尿病的药物与葡萄糖敏感材料相结合制备胰岛素自调式给药系统就能够减少频繁注射胰岛素带来的副作用，并得到了广泛的研究。 

现有技术公开了多种类型的葡萄糖敏感体系，分别为基于苯硼酸的糖敏感体系，以伴刀豆球蛋白A（Con A）为基础的胰岛素绑定体系以及固载葡萄糖氧化酶（GOD）的pH值敏感体系。其中，苯硼酸及其衍生物能够与多醇基化合物形成复合物，但在有足够多能够与其形成更强复合物的葡萄糖存在时，则会发生置换并引起载体材料相关性能的变化而将所担载的药物释放出来；凝集素是一类糖结合蛋白， 常用的是有四个结合位点的伴刀豆球蛋白A（Con A），Con A能与α-葡萄糖专一地结合，将Con A与糖基化胰岛素形成复合物，由于葡萄糖对Con A结合位点的竞争性结合，糖基化胰岛素能够被葡萄糖取代而从复合物中释放出来；含有GOD的pH敏感材料是将GOD固化在pH敏感材料中，葡萄糖在GOD的作用下转化成葡萄糖酸的过程中，由于葡萄糖酸的产生会降低pH敏感材料的pH值，进而引起材料水溶性及空间体积等一系列的变化而将所担载的降血糖药物释放出来。在上述三类葡萄糖敏感材料中，基于PBA的材料存在着葡萄糖敏感pH调控的瓶颈，由于PBA的pKa在8.2～8.6之间，很难将具有较为理想的葡萄糖敏感药物释放性能调控在人体生理pH范围内。Con A为天然蛋白，对环境的改变非常敏感，存储时间短、不稳定，而且暴露在体内会引起免疫反应，对于其在葡萄糖敏感胰岛素自调式控释中的应用具有一定的局限性。而GOD具有较好的酶活性能够快速的降低体系微环境的pH从而改变载体材料的相关性能而将所担载的药物快速释放出来。但在GOD的酶反应中，一分子的葡萄糖被氧化为一分子的葡萄糖酸并同时产生一分子的过氧化氢。为了使反应向正方向进行产生更多的葡萄糖酸，通常在该体系中会同时担载过氧化氢酶来分解过氧化氢，也同时增加了载体材料的生物毒性。 

发明内容

本发明解决的技术问题在于提供一种葡萄糖敏感纳米凝胶，本发明提供的葡萄糖敏感纳米凝胶不负载过氧化氢酶，具有氧化敏感性和良好的葡萄糖敏感性。 

本发明公开了式（I）所示的聚合物， 

其中，m和n为聚合度，33≤n≤556，80≤m≤200; 

i:n为1%～20%，j:n为5%～70%。 

优选的，所述式（I）所示的聚合物的制备方法包括以下步骤： 

将端羧基聚乙二醇单甲醚、5-溴戊酸和缩合剂在有机溶剂中进行活化，得到活化物； 

将所述活化物与壳聚糖进行缩合反应，得到式（I）所示的聚合物。 

优选的，所述壳聚糖的聚合度为33～556，羧基聚乙二醇单甲醚的聚合度为80～200。 

优选的，所述端羧基聚乙二醇单甲醚的接枝率为1%～20%；所述溴戊酸的接枝率为5%～70%。 

本发明公开了一种葡萄糖敏感纳米凝胶，包括：聚合物纳米凝胶以及与所述聚合物纳米凝胶静电复合的葡萄糖氧化酶； 

所述聚合物纳米凝胶由权利要求1所述的式（I）所示的聚合物与过硒化钠交联得到。 

本发明公开了一种葡萄糖敏感纳米凝胶的制备方法，包括以下步骤：