[发明专利]一种阿伐那非药物组合物

说明书

技术领域

本发明涉及一种阿伐那非药物组合物及其制备方法。将阿伐那非分散于倍他环糊精中，能较大程度提高体外释放度，从而提高生物利用度。

背景技术

阿伐那非(Avanafil)，化学名为：4-[(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基]-2-[2-(羟甲基)-1-吡咯烷基]-N-(2-嘧啶基甲基)-5-嘧啶甲磺酰胺。

其结构式为：

分子式：C₂₃H₂₆ClN₇O₃

分子量：483.95

药理类型：阿伐那非是一种磷酸二酯酶5（PDE5）抑制剂，用于治疗成人勃起功能障碍。

作用机制：阴茎勃起的生理机制涉及性刺激过程中在阴茎海绵体内释放一氧化氮（NO）。NO激活鸟苷酸环化酶，导致cGMP（环磷酸鸟苷）水平升高，使海绵体平滑肌松弛，允许血流进入。阿伐那非没有直接对离体人阴茎海绵体产生松弛作用，但可以通过对磷酸二酯酶5（PDE5）的抑制作用增强NO效果，PDE5的作用是降解海绵体中的cGMP。由于释放NO需要机体受到性刺激，所以如果没有性刺激，抑制PDE5不会对机体产生不良影响。

用法用量：对于大多数患者，建议起始给药剂量为100mg，根据需要于性生活前约30分钟服药。

阿伐那非给药频率不超过每天一次。

根据效力和/或耐受性，该药剂量可增加至200mg或下降至50mg。尽量使用最低剂量达到最好疗效。

阿伐那非可以餐后给药或空腹给药。

不要将阿伐那非与强CYP3A4抑制剂共同使用。

如果与中效CYP3A4抑制剂共同使用，给药剂量在24小时内应不超过50mg。

对于长期接受α-受体阻滞剂治疗的患者，推荐起始剂量为50mg。

轻度至中度肾功能不全患者（肌酐清除率大于等于30且小于90mL/min）无需调整给药剂量。没有对阿伐那非在重度肾功能不全或肾透析患者的药代动力学进行研究，不建议这些患者使用阿伐那非。

轻度至中度肝功能不全的患者，无需调整给药剂量（Child Pugh分级A或B）。没有对阿伐那非在重度肝功能不全患者的药代动力学进行研究，不建议这些患者使用阿伐那非。

勃起功能障碍（erectile dysfunction，ED）是指过去3个月中，阴茎持续不能达到和维持足够的勃起以进行满意的性交；ED是男性最常见性功能障碍之一。尽管ED不是一种危机生命的疾病，但与患者的生活质量、性伴侣关系及家庭稳定密切相关，也是许多躯体疾病的早期预警信号。目前口服药物治疗作为治疗ED的第一线疗法，具有使用方便、安全、有效、易被患者接受等优点，其中选择性磷酸二酯酶5型抑制剂（PDE5）是目前治疗ED的第一线药物，包括西地那非、伐地那非和他达拉非。阿伐那非与其他PDE5抑制剂具有相同的作用机制，但它具有独特的药动学与药效学特性，其优势在于口服吸收更快，这意味着大多数ED患者服药后可在短时间获得满意的勃起功能。至今的一系列临床研究均显示，许多ED患者在使用本品后1/2h内即能成功进行性生活，等效或优于目前市场上的其他PDE5抑制剂，如目前最佳的ED一线治疗药物西地那非(商品名:万艾可)、伐地那非(商品名:艾力达)、他达拉非(商品名:希爱力)等，万艾可和艾力达服用后的起效时间约为30min，希爱力为2h，因此，本品的速效优势会令它更受ED患者的青睐。而本品的高选择性则致使其副作用较其他同类产品更少，其背痛和视听障碍等发生率较低，在长期临床试验中本品受试者因不良反应而退出的比例也较低。

阿伐那非是由日本田边三菱制药株式会社授权美国Vivus公司研发，2012年4月获FDA批准上市，商品名：Stendra^?。上市剂型为片剂，规格为50mg、100mg和200mg。临床上用于治疗成人勃起功能障碍。

现有技术中存在阿伐那非制剂不稳定的问题，为了解决上述问题，发明人通过长期大量的试验摸索，令人吃惊的发现了一种新的阿伐那非的药物组合物，该组合物在制备、存储、高湿条件下，能够保证长期贮存的稳定性，从而解决了一直困扰阿伐那非制剂稳定性的问题。本发明在室温条件下，在36个月的时间后，测定其有关物质，基本没有降解。具有更为优良的质量稳定性。通过对其进行工艺处理大大提高了该制剂质量及其稳定性。同时，该组合物具有处方、工艺简单，无需特殊处理生产设备、成本低廉等优点，从而为该药物在临床中的广泛推广，起到了更为积极的作用。

发明内容