[发明专利]注射用洛铂药物组合物及其制备方法有效
申请号: | 201310600740.4 | 申请日: | 2013-11-25 |
公开(公告)号: | CN103599079A | 公开(公告)日: | 2014-02-26 |
发明(设计)人: | 陈庆财;陈祥峰;李晓昕;贾元超 | 申请(专利权)人: | 江苏奥赛康药业股份有限公司 |
主分类号: | A61K9/19 | 分类号: | A61K9/19;A61K31/282;A61K47/36;A61K47/34;A61K47/26;A61K47/10;A61K47/18;A61P35/00 |
代理公司: | 南京君陶专利商标代理有限公司 32215 | 代理人: | 奚胜元 |
地址: | 211112 江苏*** | 国省代码: | 江苏;32 |
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摘要: | |||
搜索关键词: | 注射 用洛铂 药物 组合 及其 制备 方法 | ||
技术领域
本发明属于化学制药领域,具体涉及一种注射用洛铂药物组合物及其制备方法。
背景技术
洛铂(Lobaplatin,D19466),化学名为1,2-二氨甲基-环丁烷-乳酸合铂,是继顺铂、卡铂之后的第三代铂类抗肿瘤药。化学式I所示为洛铂三水合物的结构:
I
洛铂是由德国爱斯达制药股份有限公司(Asta Medica AG)研制,2003年国家食品药品监督管理局批准洛铂作为国家一类新药上市。洛铂属烷化剂,对多种动物和人肿瘤细胞株有明确的细胞毒作用,与顺铂的抑瘤作用相似和较强,对耐顺铂的细胞株,仍有一定的细胞毒作用,其毒性较小,溶解度好,在水中稳定。主要针对不能手术的转移性乳腺癌、不能手术的转移性小细胞肺癌、慢性粒细胞性白血病患者。
洛铂无水物具有潮解性,吸水性强,易于变粘,难以制成制剂。一般用于制备注射用洛铂冻干粉针制剂所使用原料为洛铂三水合物,其含水量在12%左右,而洛铂冻干粉针制剂标准要求水分要控制在3%以下,因此开发制备稳定的洛铂药冻干粉,降低成品制剂的含水量是制备工艺的关键技术。
贵州益佰制药股份有限公司的专利申请CN101953805A公开了一种水分含量较低的洛铂冻干粉针制剂的制备方法,不但需要对冻干曲线进行严格而复杂的控制,而且最终冻干成品的有关物质和水分含量均较高,增加了临床使用中的风险。
以上现有技术采用较为繁琐的制备方法制备洛铂制剂,造成制备过程时间较长,且该工艺造成冻干过程较长且对生产设备伤害较大。
发明内容
为了克服上述冻干制剂有关物质和水分含量高的问题,本发明提供了一种简单可行的制备工艺,通过该制备工艺获得的最终产品有关物质和水分含量较低,具有更好的外观性状,冻干时间较短,各项指标均达到较高标准要求。
在开发洛铂新型药物组合物及其制备方法的过程中,发明人进行了大量的实验研究,在研究过程中发现在洛铂水溶液中加入少量的赋形剂,不但能够使冻干成品具有良好的外观,而且能够明显降低成品的含水量,使制剂成品具有稳定的状态并在较长的时间内保持良好的稳定性,而且该制备工艺无需繁琐的冻干工艺。此外,发明人还意外地发现,当选用多糖类物质作赋形剂时,效果明显更优。
本发明注射用洛铂药物组合物及其制备方法是采取以下技术方案实现:
本发明提供一种注射用洛铂药物组合物,其含有洛铂和赋形剂,洛铂与赋形剂的质量比为1:0.1~5。
本发明的药物组合物,其中洛铂与赋形剂的质量比优选为1:1~3;每单位制剂中洛铂的含量优选为1~100mg;洛铂的存在形式可以为无水物或三水合物。
本发明的洛铂药物组合物,所述赋形剂可以选自:单糖、二糖、多糖、多元醇、氨基酸或其他药学上可接受的具有冻干保护作用的赋形剂中的一种或几种 ;
所述单糖优选乳糖或蔗糖,所述二糖优选葡萄糖、果糖或半乳糖,所述多糖优选为右旋糖酐,所述多元醇优选为甘露醇、山梨醇或聚乙二醇,所述氨基酸优选为甘氨酸、谷氨酸或精氨酸。
进一步地,所述赋形剂优选为多糖类赋形剂,更优选为右旋糖酐。
本发明还提供了一种所述的洛铂药物组合物的制备方法,其制备过程如下:
1)称取处方量的赋形剂,加入70~90%处方量的注射用水,搅拌至完全溶解得赋形剂溶液;
2)将洛铂加入赋形剂溶液中,搅拌溶解,加入0.03~0.1%活性炭,在30~50℃条件下搅拌脱炭;
3)补注射用水至全量搅拌均匀,制得制剂溶液,灌装压塞,冻干得最终制品。
所述制备方法中,注射用水的用量优选为洛铂质量的10~60倍。
本发明所提供的一种优选的制备所述洛铂药物组合物的方法中,其冻干过程优选如下:
1)预冻阶段,保持制品在-40℃以下2小时以上,升华干燥启动时,真空压力保持20Pa以下;
2)升华干燥阶段,通过一次升温或者两次升温使制品进行升华干燥过程,升华干燥结束时,制品温度保持在30~40℃左右;
3)保温阶段,保持制品在35~40℃温度时不低于12个小时。
本发明的洛铂药物组合物制备方法中,产品优选灌装于硼硅玻璃西林瓶中,且最终制品西林瓶上腔保持真空或接近真空状态。
通过本发明获得的洛铂药物组合物,具有以下技术效果:
(1) 明显改善了制剂的外观性状,并且降低了制剂的有关物质和水分含量,提高了产品品质。
(2) 减少了冻干过程的繁杂操作过程,简化了制备过程,有效的降低了生产成本。
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