[发明专利]((4-对氟苯基-6-异丙基-2-(N-甲基甲磺酰胺基)-5-吡啶基)甲基)三苯基鏻盐的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于有机化学技术领域，具体涉及一种((4-对氟苯基-6-异丙基-2-(N-甲基甲磺酰胺基)-5-吡啶基)甲基)三苯基鏻盐的制备方法。 

背景技术

((4-对氟苯基-6-异丙基-2-(N-甲基甲磺酰胺基)-5-吡啶基)甲基)三苯基鏻盐（I）是合成降血脂药瑞舒伐他汀（Rosuvastatin）的一种重要的中间体，其结构式如（I）所示： 

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中国专利CN101376647报道了一种溴化((4-对氟苯基-6-异丙基-2-(N-甲基甲磺酰胺基)-5-吡啶基)甲基)三苯基鏻盐的制备方法，该法系将4-对氟苯基6-异丙基-2-(N-甲基甲磺酰胺基)嘧啶-5-羧酸烷基酯经二异丁基氢化铝还原后，用三溴化磷溴代，再与三苯基磷成盐制得，其合成路线为： 

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采用该法制备时鏻盐时，所使用的还原剂二异丁基氢化铝价格昂贵易自燃，反应需深冷。还原成醇后须经经溴代、成盐两步反应制得鏻盐。工业使用此法生产瑞舒伐他汀成本高昂。 

中国专利CN102311457报道了另一种溴化((4-对氟苯基-6-异丙基-2-(N-甲基甲磺酰胺基)-5-吡啶基)甲基)三苯基鏻盐的制备方法，该法系将4-对氟苯基-5-甲基-6-异丙基-2-(N-甲基甲磺酰胺基)嘧啶经NBS或溴素溴代，再与三苯基磷成盐制得，其合成路线为： 

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该法制备鏻盐较为简捷，但该法所使用的原料4-对氟苯基-5-甲基-6-异丙基-2-(N-甲基甲磺酰胺基)嘧啶需使用单甲基胍制备，单甲基胍价格昂贵，无工业品供应，不适于大规模生产。 

发明内容

本发明的目的在于提供一种简单易行、成本低廉的制备((4-对氟苯基-6-异丙基-2-(N-甲基甲磺酰胺基)-5-吡啶基)甲基)三苯基鏻盐（I）的方法，以克服现有技术不足。 

本发明提供的制备化合物((4-对氟苯基-6-异丙基-2-(N-甲基甲磺酰胺基)-5-吡啶基)甲基)三苯基鏻盐（I）的方法，具体步骤为： 

（1）以化合物4-对氟苯基6-异丙基-2-(N-甲基甲磺酰胺基)嘧啶-5-羧酸（II）在烷基取代氯硅烷和助剂存在下，于有机溶剂中经硼氢化物还原，制得化合物4-对氟苯基-5-羟甲基-6-异丙基-2-(N-甲基甲磺酰胺基)嘧啶（III）；其中，反应温度为0-100℃，反应时间为6 h-72 h；

（2）然后将化合物（III）与三苯基鏻盐在有机溶剂中成盐，反应温度为0-150℃，反应时间为1 h-24h，即得((4-对氟苯基-6-异丙基-2-(N-甲基甲磺酰胺基)-5-吡啶基)甲基)三苯基鏻盐（I）。

化合物4-对氟苯基6-异丙基-2-(N-甲基甲磺酰胺基)嘧啶-5-羧酸（II）的结构式为： 

化合物4-对氟苯基-5-羟甲基-6-异丙基-2-(N-甲基甲磺酰胺基)嘧啶（III）的结构式为：

 其反应式如下：

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本发明中，由化合物（II）制备化合物（III）时，所使用的还原剂为硼氢化物的盐，如硼氢化钠，硼氢化钾，硼氢化锂，硼氢化锌，硼氢化钙等，或者是硼氢化钠或硼氢化钾与氯化铝、氯化锂、溴化锂、氯化锌、氯化钙在反应体系中原位形成的硼氢化铝、硼氢化锂、硼氢化锌，硼氢化钙等，这些硼氢化物可以商业获得或者通过简单方法制备，成本远远低于各种铝氢化物还原剂。 

本发明中，反应中需加入当量的烷基氯硅烷，其如图所示： 

式中R₁，R₂，R₃分别为相同或不相同的C₁-C₄烷基，例如三甲基氯硅烷，在没有烷基氯硅烷存在下，该反应不发生。

本发明中，可适当添加一些助剂，如碎瓷片，碎玻璃，碎石子，水磨石子，或陶瓷珠，玻璃珠，钢珠等，这些助剂可以增强反应传质，有效缩短反应时间提高转化率。 

本发明中，反应使用的溶剂为对称或非对称C₁-C₄烷基醚如乙醚、甲基叔丁基醚、异丙醚，或四氢呋喃，1,4-二氧六环，乙二醇甲醚，乙二醇二甲醚等各种醚类溶剂，这些溶剂来源广泛，价格低廉。