[发明专利]一种沙格列汀倍半水合物化合物

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及沙格列汀倍半水合物及其制备方法，本发明还涉及使用这种水合物的组合物治疗2型糖尿病的应用。

背景技术

糖尿病是一种以血糖升高为主要特征的代谢性疾病群。主要病理生理基础是胰岛素分泌障碍和(或)胰岛素作用不足所引起的糖、蛋白质、脂肪代谢紊乱并继发水、电解质代谢失衡。

糖尿病可分为两型：I型——胰岛素依赖性糖尿病，是由于胰岛β细胞破坏，胰岛素分泌缺乏而致高血糖；Ⅱ型——非胰岛素依赖性糖尿病，是β细胞功能低下，胰岛素相对缺乏及胰岛素作用环节不健全而致血糖水平升高。据国际糖尿病联盟统计，2006年全球糖尿病(DM)患者人数高达2.46亿，预计2025年将达3.8亿。糖尿病可使患者寿命缩短，病死率增高。因此，做好糖尿病的前期预防能够有效提高老年人的生活质量和延长寿命。

Ⅱ型糖尿病是我们平时最常见的糖尿病类型，一般为后天因素造成，是指尚有一定程度胰岛素分泌的糖尿病，但其程度可以从显著的胰岛素抵抗伴随胰岛素不足，到胰岛素分泌不足伴有胰岛素抵抗。随着对糖尿病研究的深入，使糖尿病防治从单纯降糖转向改善胰岛素抵抗，从而能够综合防治危险因素，降低糖尿病血管并发症的发生率及与其相关的猝死率，提高患者生存质量。目前使用针对胰岛素抵抗和保护胰腺β细胞功能的降糖药物已成为控制Ⅱ型糖尿病新策略的共识。

最新的资料显示，我国目前罹患糖尿病的人数约为9240万，其中20岁以上的城市、乡镇和富裕农村人群中，糖尿病患病率已达11％，另外还有15％的人血糖调节受损。糖尿病已成为我国一大公共卫生问题，然而国人对糖尿病的认知程度还不高。尽管糖尿病的发病原因还没有最后研究清楚，但其发病的危险因素是明确的，其中有些因素是可以改变的。

Ⅱ型糖尿病由于发病的隐匿性，相当多的患者因为出现并发症而被确诊有糖尿病。多数患者病程较长，可导致眼睛、足、肾脏、心脏、神经系统、血管系统等多脏器和系统发生病变，随着病情的进展常出现全身多个脏器的损害，严重者则因糖尿病并发症而致残和死亡。糖尿病不仅给患者造成痛苦，也给家庭和社会带来沉重的负担。

Ⅱ型糖尿病(T₂DM) 发病和进展的一个重要原因是胰岛功能进行性衰退，包括β细胞胰岛素分泌缺陷和α细胞胰高血糖素分泌增加造成的胰岛素与胰高血糖素比例失调。对于许多T2DM患者，单药口服治疗不能维持血糖控制目标。由胃肠道细胞分泌的肠促胰素包括胰高糖素样肽-1(GLP-1)和葡萄糖依赖性促胰岛素释放多肽(GIP)，可以调节胰岛细胞功能，增强葡萄糖刺激的胰岛素分泌、增加胰岛素合成并增强葡萄糖介导的胰腺α细胞的胰高糖素释放的抑制，改善胃排空和增加饱腹感。由于GLP-1和GIP可被二肽基肽酶(DPP-4)快速降解，抑制DPP-4 酶从而延长内源性GLP-1和GIP 持续作用时间作为药物开发的新靶点被人们所重视。由此，基于调节α和β细胞功能的一种新型机制的降糖药物——DPP-4 抑制剂应运而生。沙格列汀(saxagliptin)即是一种DPP-4抑制剂。

GLP-1和GIP是两种重要的肠促胰素，在食物中营养物质的刺激下分泌释放入血液，通过葡萄糖依赖性方式促胰岛素分泌，调节血糖稳态。GLP-1具有葡萄糖依赖性促胰岛素分泌的特性，其促胰岛素分泌作用在血糖浓度升高时出现，血糖浓度恢复正常则消失。同时，GLP-1还可促进β细胞增殖，抑制其凋亡，增加胰岛素合成、改善β细胞功能。然而，体内产生的活性GLP-1 半衰期仅为1．5 ～ 2 min，其氨基末端前两个氨基酸可被DPP-4 快速裂解而失去促胰岛素分泌活性，使得内源性活性GLP-1无法在体内达到治疗浓度。沙格列汀是一种强效、选择性DPP-4抑制剂，可特异性延长对DPP-4 酶的抑制，从而延长内源性GLP-1 和GIP 持续作用时间，降低血糖。

在T₂DM 患者中，沙格列汀抑制DPP-4酶活性长达24 h。在口服葡萄糖或进餐后，沙格列汀对DPP-4 酶的抑制作用导致GLP-1 和GIP 的活性水平增加2 ～3 倍，并且能降低胰高血糖素浓度，葡萄糖依赖性地增加胰腺β细胞分泌胰岛素。

沙格列汀在有效性和安全性上具有极大的优势，但是在实际生产过程中，申请人发现，沙格列汀制备工艺中存在提纯困难、杂质含量较高、晶型受专利保护和有一定的吸湿增重等问题。

本发明人在大量实验的基础上得到的沙格列汀倍半水合物晶体，具有的优点：纯度高，最大杂质小于1‰；稳定性好，即使在高湿度条件下吸湿增重也不明显。