[发明专利]一种左旋氯哌斯汀芬地柞酸盐的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于化学药物合成领域，尤其涉及一种化合物左旋氯哌斯汀芬地柞酸的制备方法。

背景技术

外消旋的氯哌斯汀本身就具有良好的生物活性和药物活性，为中枢性镇咳药，主要抑制咳嗽中枢而镇咳，也有微弱的抗组胺作用，无成瘾性及耐受性，临床上用于上呼吸道感染引起的咳嗽。而左旋氯哌斯汀芬地柞酸在临床上药物活性表现更高，疗效作用是外消旋氯哌斯汀的多倍，基本无副作用，尤其可以用作儿童用药，所以本产品市场需求大，前景很好。

目前，己知的左旋氯哌斯汀芬地柞酸制备方法主要有两种。笫一种合成方法拆分试剂用到马钱子碱、二甲基马钱子碱极毒，为植物提取物，价格昂贵不易得，另外拆分收率只有20%左右，导致产品成本昂贵，不适合工业化生产。这些方法均存在不同程度的局限性，主要缺点还是要得到光学纯的左旋氯哌斯汀要借助拆分手段，从而导致产品总收率低、生产成本高、并且存在严重三废污染和产品不易工业化生产等问题。

为了解决现有技术中的上述不足，本发明提出了一种新的解决方案。

发明内容

本发明的目的是提供合成简单、收率高、污染小的制备左旋氯哌斯汀芬地柞酸的方法。

为达上述目的，本发明所采用的技术方案是：提供一种左旋氯哌斯汀芬地柞酸盐的制备方法，先由钛酸异丙酯、二氯甲烷、苯基格氏试剂乙醚溶液反应制得有机钛试剂；再将有机钛试剂加入手性配体(R)-DPP-H8-binol、4-氯苯甲醛、钛酸异丙酯和二氯甲烷的混合溶液中反应，直接制得左旋4-氯二苯甲醇；左旋4-氯二苯甲醇再与N-（2-氯乙基）-哌啶盐酸盐反应制得左旋氯哌斯汀Base；最后左旋氯哌斯汀Base与芬地柞酸成盐制得左旋氯哌斯汀芬地柞酸盐。

优选的，所述手性配体(R)-DPP-H8-binol的制得，以(R)-binol为起始原料，还原制得(R)-H8-binol，再以甲基化试剂进行羟基保护、溴代，与3，5-二苯基苯硼酸反应，最后脱甲基保护得到。

优选的，所述(R)-binol还原制得(R)-H8-binol过程中添加贵金属钯碳、钌碳、氧化铂为催化剂，所述甲基化试剂为碘甲烷、碳酸二甲酯或硫酸二甲酯；进行羟基保护时，溴代反应原料为溴素，溴代产物与3，5-二苯基苯硼酸反应的摩尔配比为1:1～1:3；脱甲基保护原料为三溴化硼、氢氧化钠或氢氧化钾

综上所述，本发明具有以下优点：

本发明采用一种更为先进的合成方法，不经过拆分，直接不对称合成得到左旋的4-氯二苯甲醇。使用不对称催化的方法合成左旋的4-氯二苯甲醇，优点在于工艺简单，反应的立体选择性高，仅需将催化剂和产物的分离即可得到高纯度的产物。

具体实施方式

实施例1

(1)(R)-DPP-H8-binol的制备。在干燥洁净的l000ml高压反应釜中依次加入(R)-binol50g(0.175mol)、无水乙醇600ml，5%Pd/C l0g，2.5MPa压力60℃保温反应8小时，过滤，浓缩得白色晶体。上述白色晶体加入l000ml反应瓶，再加入碳酸钾96.6g、碳酸二甲酯499、丙酮500ml回流反应6h，过滤，浓缩得类白色固体。直接给上述体系中加入二氯甲烷300ml，冰水浴冷却下滴加溴素22.lg，加毕，保温反应20min，水洗、干燥浓缩得淡黄色固体。将上述所得淡黄色固体悬浮于二氧六环与水的混合溶液中，再依次加入3，5-二苯基苯硼酸459，八水氢氧化钡60.9g、四三苯基膦钯20.3g．110℃回流反应l0h，冷却，乙酸乙酯萃取，有机相合并、干燥浓缩得类白色固体。上述固体中溶解在300mkl二氯甲烷中，冰盐浴冷至-10℃左右，缓慢滴加三溴化硼200ml，加毕升至室温搅拌反应4h，加水50ml，乙酸乙酯萃取，有机相合并、干燥浓缩得类白色固体约56.7g，HPLC：98.7%，收率为61.9%。