[发明专利]强的松和羟氯喹在制备复方抗炎药物中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体涉及强的松和羟氯喹在制备复方抗炎药物中的应用。

背景技术

炎症是人体对感染、体内抗原抗体结合以及机械损伤的一种自身反应。通常表现为红、肿、热、痛和功能障碍。它可以是感染引起的感染性炎症，也可以不是由于感染引起的非感染性炎症。适度的炎症反应对人体是有益的，是人体自动的防御反应，而过度的或持续的炎症反应却会引起组织损伤和诱发疾病。

抗炎药用于治疗组织受到损伤后所发生的反应。抗炎药有两大类：一类是甾体抗炎药，即肾上腺皮质所分泌的糖皮质激素氢化可的松及其人工合成的衍生物。另一类是非甾体抗炎药(non-steroid-anti-inflammatory drugs)，即医疗实践中所指的解热镇痛抗炎药，如阿司匹林、保泰松等。

  强的松等糖皮质激素(Glucocorticoid，GC)是一类具有很强抗炎和免疫抑制作用的药物，对许多非感染性炎症性疾病，尤其是变态反应疾病有良好的治疗作用。糖皮质激素可以纠正炎症反应的失调，在临床中常被用来治疗类风湿关节炎等炎症反应异常引起的疾病，主要是通过其与糖皮质激素受体(GR)的结合，经不同途径发挥作用。传统的观点认为GC的抗炎作用主要是通过与GR结合后增强抗炎基因或抑制炎症基因的转录而实现的。有报道指出，细胞内粘附分子基因的激活是炎症早期导致白细胞在炎症部位聚集的必要步骤。巨噬细胞产生的α（TNF-α）可激活细胞间粘附分子(ICAM-1)基因的转录，这种激活作用主要由NF-κB信号旁路经位于人ICAM-1基因启动子-187-178处的单一NF-κB结合位点调节，而糖皮质激素对ICAM-1表达的抑制经此NF-JB结合位点而产生。被糖皮质激素抑制后此基因是由GR与NF-JB信号旁路的相互作用调节的。作为抗炎剂，糖皮质激素可以下调某些促炎因子的表达，如1β（IL-1β），肿瘤坏死因子-β（TNF-β），干扰素-α( IFN-α) 和干扰素-β（IFN-β）等。一些与炎症反应有关的趋化因子，如白介素-8（IL-8），巨噬细胞炎症蛋白-1β(MIP-1β)，巨噬细胞炎症蛋白-3β（MIP-3β），单核细胞趋化蛋白-2(MCP-2)，单核细胞趋化蛋白-3（MCP-3），单核细胞趋化蛋白-4（MCP-4），胸腺活化调节趋化因子也可以被糖皮质激素下调。而像转化生长因子-β（TGF-β），IL-10和IL-10R等可以抑制促炎因子产生的物质，其表达则被上调。但是GC的多效性作用也会产生很多不良反应，如引起儿童生长迟缓，免疫抑制，高血压，抑制伤口修复，骨质疏松以及代谢紊乱等。

羟氯喹( hydr oxychloroquine, HCQ) 是4-氨基喹酮类的抗疟药, 也是一种独特的抗风湿病药物。羟氯喹能够稳定溶酶体抑制酶的活性, 继而抑制由此引起的炎症介质的激活; 同时能抑制肥大细胞释放组胺, 减少白细胞的趋化性, 从而减少其激活及中性粒细胞的吞噬作用。羟氯喹作用机制与氯喹相似，能够降低由脂多糖和植物凝集素刺激产生的前炎性细胞因子IFN-r、TNF-a 和IL-6，也能够放大LPS诱导的单核细胞和小神经胶质细胞IL-6的表达。单独给药时，其产生的是诱导而不是抑制神经胶质细胞是通过激活转录因子NF-kB而产生前炎症细胞因子。目前普遍认为，羟氯喹治疗某些自身免疫性疾病的抗炎特点和有效性取决于其趋向溶酶体效应。羟氯喹通过抑制巨噬细胞中TNF-α mRNA合成而抑制TNF-α释放。但是，这样不干扰翻译后修饰或巨噬细胞释放细胞因子。羟氯喹阻断前炎症细胞因子的产生还能够阻碍LPS和大肠杆菌DNA诱导的鼠炎症反应和/或脓毒症的发生，羟氯喹也能够抑制细胞因子释放到全血中，使细菌诱导的炎症相关疾病从中获益。

溶酶体在真核细胞生物体内广泛存在，是参与体内降解异物、清除衰老和损伤，参与物质代谢和调节细胞免疫等的关键细胞器，对维持细胞稳态具有重要作用。成熟溶酶体内环境为酸性，这种酸性环境的维持，是空泡三磷酸腺酶（V-ATPase）质子泵作用的结果，对机体的大部分功能，如酶底物的消化、囊泡的融合等至关重要。溶酶体的生物合成受转录因子TFEB的调控。碱化溶酶体腔，将抑制其功能。