[发明专利]2,4-二氯-5-磺酰胺苯甲酸的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于医药中间体的制备方法，具体是一种2,4-二氯-5-磺酰胺苯甲酸的制备方法。

背景技术

2,4-二氯-5-磺酰胺苯甲酸，英文名称Lasamide，为呋塞米的重要中间体。呋塞米，也称速尿、利尿剂，适用于一、二级高血压，尤其是老年高血压或并发心衰者。临床上用于治疗心脏性水肿、肾性水肿、肝硬化腹水、机能障碍或血管障碍所引起的周围性水肿，并可促使上部尿道结石的排出。其利尿作用迅速、强大，多用于其他利尿药无效的严重病例。目前传统的合成2,4-二氯-5-磺酰胺苯甲酸的方法存在以下问题：1.反应过程中由于副反应的发生，带来的副产物使合成收率下降；2.反应过程中使用二甲亚砜做溶剂，由于溶剂沸点较低，容易被氧化生成副产物；3.用丙酮做精制溶剂，给一线职工身体健康带来危害。

发明内容

本发明的目的就是针对现有的合成2,4-二氯-5-磺酰胺苯甲酸的方法中存在的上述问题，提供一种新的2,4-二氯-5-磺酰胺苯甲酸的制备方法。

本发明的2,4-二氯-5-磺酰胺苯甲酸的制备方法，包括以下步骤：

（1）磺酸化：以2,4-二氯苯甲酸和氯磺酸为原料，硫酸钠作为催化剂；先将N-甲基吡咯烷酮加入反应釜中，然后加入2,4-二氯苯甲酸和硫酸钠，加热使物料升温至145℃，待物料完全溶解后，开始滴加氯磺酸，滴加完毕后保温5小时；

（2）离心：将步骤（1）中反应完毕的物料降温至室温，离心出产物，溶剂回收，得中间体2,4-二氯-5-羧基苯磺酰氯；

（3）氨化：将氨水放入氨化釜中，开启氨化釜夹套，用冰盐降温，待釜内氨水温度降至0℃，缓慢向釜内加入2,4-二氯-5-羧基苯磺酰氯，控制反应温度≤5℃，反应2小时；

（4）酸化：向步骤（3）中反应后得产物中滴加30%的盐酸调节溶液pH值，滴加过程中控制反应温度≤10℃，待体系pH值为1～2时停止滴加；

（5）水洗：将酸化产物离心后水洗，洗至离心液pH值为4～5时结束，得2,4-二氯-5-磺酰胺苯甲酸粗品；

（6）精制：将2,4-二氯-5-磺酰胺苯甲酸粗品和酒精加入精制釜内，升温至75℃，待体系清澈透明后，加入活性炭进行脱色1.5小时；脱色完毕后，趁热将液体抽滤至结晶釜内，冷却结晶后离心、干燥，即得2,4-二氯-5-磺酰胺苯甲酸。

本发明相对现有技术具有以下优点：

1.用无水硫酸钠作为磺化反应的催化剂，反应体系中的硫酸根离子浓度提高后，很好的阻止了副反应的发生。

2.用NMP（N-甲基吡咯烷酮）作为磺化反应的溶剂，相对传统溶剂DMSO(二甲亚砜)沸点更高，结构相对更加稳定，避免了再反应中溶剂被氧化导致收率降低，副产物增多的麻烦。

3.用酒精作为精制溶剂，相对于传统合成方法中用丙酮做精制溶剂，即满足了岗位职业卫生方面的需求，增加了安全系数，又很好的控制了生产成本。

本发明根据我国工业生产实际需求，设计了一种以2,4-二氯苯甲酸、NMP、无水硫酸钠、氯磺酸、氨水为起始原料的合成方法，具有原料易得、工艺精简、污染低、产品纯度高，成本低廉等优点，是一个绿色环保的工艺路线。

具体实施方式

实施例1

本发明的2,4-二氯-5-磺酰胺苯甲酸的制备方法，包括以下步骤：

（1）磺酸化：以2,4-二氯苯甲酸和氯磺酸为原料，硫酸钠作为催化剂；先将N-甲基吡咯烷酮加入反应釜中，然后加入2,4-二氯苯甲酸和硫酸钠，加热使物料升温至145℃，待物料完全溶解后，开始滴加氯磺酸，滴加完毕后保温5小时；

（2）离心：将步骤（1）中反应完毕的物料降温至室温，离心出产物，溶剂回收，得中间体2,4-二氯-5-羧基苯磺酰氯；

（3）氨化：将氨水放入氨化釜中，开启氨化釜夹套，用冰盐降温，待釜内氨水温度降至0℃，缓慢向釜内加入2,4-二氯-5-羧基苯磺酰氯，控制反应温度≤5℃，反应2小时；

（4）酸化：向步骤（3）中反应后得产物中滴加30%的盐酸调节溶液pH值，滴加过程中控制反应温度≤10℃，待体系pH值为1～2时停止滴加；

（5）水洗：将酸化产物离心后水洗，洗至离心液pH值为4～5时结束，得2,4-二氯-5-磺酰胺苯甲酸粗品；

（6）精制：将2,4-二氯-5-磺酰胺苯甲酸粗品和酒精加入精制釜内，升温至75℃，待体系清澈透明后，加入活性炭进行脱色1.5小时；脱色完毕后，趁热将液体抽滤至结晶釜内，冷却结晶后离心、干燥，即得2,4-二氯-5-磺酰胺苯甲酸。