[发明专利]吡啶并(4,3-d)嘧啶-1（2H）-基苯基乙酰胺的衍生物及其应用

说明书

技术领域

本发明涉及一种化合物的衍生物及其应用，属于药物技术领域。 

背景技术

黑色素瘤是一种恶性程度相当高的恶性肿瘤，又称恶性黑瘤，大多原发于皮肤，也可起源于眼、鼻腔等处，早期可发生转移，转移部位多见肺、脑。黑色素瘤是皮肤疾病中导致死亡的最主要的病种。美国国家癌症研究所预计2013年有多达76690名美国人被诊断为黑色素瘤，并且有9480名死于此种疾病。2013年5月29日，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了一种新药用于治疗转移性黑色素瘤和不能行手术治疗的黑色素瘤病人，同时这种新药的使用也可用于诊断该病人是否适合接受治疗。这种新药的化学名称为：N-[3-[3-环丙基-5-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-3,4,6,7-四氢-6,8-二甲基-2,4,7-三氧-吡啶并[4,3-d]嘧啶-1（2H）-基}苯基）乙酰胺。商品名称：曲美替尼（Trametinib）。该药物是一种细胞外信号调节激酶抑制剂（MEK抑制剂）。用于治疗转移性黑色素瘤和不能行手术治疗的黑色素瘤病人。曲美替尼的作用机制是能够促进丝裂原活化，是一种细胞外信号调节激酶抑制剂（MEK抑制剂）。在曲美替尼的临床试验研究中发现，与化疗相比，曲美替尼显著改善了病人的无进展生存期和总生存期。由于在使用曲美替尼进行治疗时，通常为了达到治疗效果而加大用药剂量，导致产生很多药物不良代谢问题，由于药物通过不良代谢反应 产生的活性代谢物通常是药物产生毒性和其他副作用的重要因素，因而在治疗过程中会对人体产生很多毒副作用，治疗中的患者通常会出现不同程度的不良反应，最严重的不良反应包括：心脏衰竭、肺炎、皮肤感染、失明。最常见的不良反应包括：皮疹、腹泻、组织肿胀（外周性水肿）、粉刺样皮肤发疹。同时FDA指出育龄期妇女使用曲美替尼有导致胎儿损害的风险，男性病人和女性病人使用该种药物有导致不孕不育的风险。女性在接受曲美替尼治疗前应确认是否妊娠，男女患者均应被警告这些风险并需要采取节育措施。 

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术中的缺陷，提供吡啶并（4,3-d）嘧啶-1（2H）-基苯基乙酰胺的衍生物及其应用，所述衍生物的药物活性好，同时可解决药物的不良代谢问题，在用药过程中的毒副作用小。 

本发明是通过以下技术方案予以实现的。 

吡啶并（4,3-d）嘧啶-1（2H）-基苯基乙酰胺的衍生物，具有下列化学结构通式： 

式中R₁,R₂,R₃独立地为氢或氘或氟，其中至少有一个为氘或氟。 

上述的吡啶并（4,3-d）嘧啶-1（2H）-基苯基乙酰胺的衍生物， 其中，R₁,R₂,R₃中一个或几个为氟。 

上述的吡啶并（4,3-d）嘧啶-1（2H）-基苯基乙酰胺的衍生物，其中，R₁,R₂,R₃均为氟。 

上述的吡啶并（4,3-d）嘧啶-1（2H）-基苯基乙酰胺的衍生物，其中，R₁,R₂,R₃中一个或几个为氘。 

上述的吡啶并（4,3-d）嘧啶-1（2H）-基苯基乙酰胺的衍生物，其中，R₁,R₂,R₃均为氘。 

上述的吡啶并（4,3-d）嘧啶-1（2H）-基苯基乙酰胺的衍生物的应用，所述衍生物在制备治疗转移性黑色素瘤和不能行手术治疗的黑色素瘤疾病的药物中的应用。 

本发明所述吡啶并（4,3-d）嘧啶-1（2H）-基苯基乙酰胺的衍生物可作为治疗转移性黑色素瘤和不能行手术治疗的黑色素瘤疾病的药物的活性成分，该药物中也可含有有效量的所述衍生物及可药用载体或赋形体，制成适合使用的剂型。给药系统可以是白蛋白结合型注射液、脂质体、粉针、纳米粒和环糊精包合物等，给药剂型可以是注射液，也可以是固体剂型或半固体剂型，如可以是注射剂、片剂、囊剂、丸剂、散剂或颗粒剂等。