[发明专利]瑞舒伐他汀内酯

说明书

技术领域

本发明属医药技术领域，具体涉及一种制备瑞舒伐他汀内酯的新方法。

背景技术

瑞舒伐他汀内酯是全合成单一对映异构体的第三代他汀类药物，属于HMG-CoA还原酶抑制剂，可降低升高的低密度胆固醇、总胆固醇、甘油三酯和脱辅基蛋白B浓度，同时升高高密度胆固醇的浓度。可用于原发性高胆固醇血症和混合型脂肪代谢障碍症及纯合家族性高胆固醇血症的综合治疗。

本品虽具有他汀类药物共有的药效基团二羟基庚酸部分，但分子中的其余结构却与其它同类药物迥异，故降脂性能也不相同。经大量临床试验确认，本品降低LDL-C、升高HDL-C的作用优于己上市的其它他汀类药物（包括现今被公认为效力最强的阿伐他汀）。并且其作用起效时间也快于阿伐他汀，可使明显更多的不同病型的血脂紊乱患者达到美国“国家胆固醇教育计划(National Cholesterol Education Program，NCEP)”所定的指标，因此临床意义重大。

本路线以对氟苯甲醛和异丁酰乙酸甲酯为起始原料，经缩合环化、氧化、取代磺酰化、还原、溴化、膦化、缩舍、去保护、水解成盐等反应（支路线经过水解、氧化得到）得到瑞舒伐他汀内酯，路线相对较短，操作方便，工艺稳定，成本低，收率高，适合工业化生产。

本发明工艺路线三废处理简单，未使用重金属，具有环境有好些性。其目的是提供一条经济、安全、高纯度、高收率的瑞舒伐他汀内酯合成路线，适合于工业化大规模生产。

发明内容

瑞舒伐他汀内酯的化学分子式为C₂₂H₂₆FN₃O₅S，其结构式为：

所述瑞舒伐他汀内酯制备方法包含如下步骤：

瑞舒伐他汀内酯合成路线为：以氟苯甲醛、异丁酰乙酸甲酯、尿素、氯化亚铜为原料，经缩合反应得4-(4-氟苯基)-6-异丙基-5-甲氧基羰基一3，4-2(1H)-二氢嘧啶酮(I)；其次在反应釜中加入65～68%硝酸、亚硝酸钠，101---125℃下分批加入中间体I，经氧化反应得[4-(4-氟苯基)-2-羟基-6-异丙基-5-甲氧基羰基嘧啶(II)；接着以乙酸正丁酯、中间体II、无水碳酸钾为原料，氮气保护，及先后加入对甲苯磺酰氯、甲磺酰甲胺、碳酸钾经取代反应得[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰基氨基)嘧啶-5-基]甲酸甲酯(III)；再以甲苯和中间体III为原料，加热搅拌使全溶，氮气保护冷却，滴加1.5mol/L的二异丁基氢化铝(DIBAL-H)的甲苯溶滚经还原反应，得[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰基氨基)嘧啶-5-基]甲醇(IV)；在反应釜中加入二氯甲烷和中间体IV，滴加三溴化磷经溴代反应，得N-[5-溴甲基-4-(4-氟苯基)-6-异丙基一嘧啶-2-基]-N-甲基甲磺酰胺(V)；再往中间体V中加入甲苯加热全溶，加入二苯基甲氧基膦，经取代反应，得N-[5-（二苯基磷酰甲基）-4-(4-氟苯基)-6-异丙基一嘧啶-2-基]-N-甲基甲磺酰胺(VI)；VI通过加入四氢呋喃及滴加NaHMDS经膦化反应得(6-『2-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰基氨基)嘧啶-5-基]一乙烯基J-(4R，6S)一2，2-二甲基-[1，3]二恶烷-4-基）一乙酸叔丁酯(VII)；最后在反应釜中加入中间体VII、乙腈，反应，加入氯化钠固体，搅拌，溶解，分液后处理得最终产品瑞舒伐他汀内酯。

我们发明的是一条全合成瑞舒伐他汀内酯的路线，其主环的合成简单，可操作性强，非常适合车间放大生产，且工艺路线三废处理简单，未使用重金属，具有环境有好些性。

具体实施方式

下面通过实施例进一步描述瑞舒伐他汀内酯的全合成。

1、4-(4-氟苯基)-6-异丙基-5-甲氧基羰基-3，4-2(1H)-二氢嘧啶酮(L)的合成

在反应釜中加入对氟苯甲醛(500g)、异丁酰乙酸甲酯(860g)、尿素200g、氯化亚铜、甲醇、硫酸，加热至回流。冰水浴冷却，继续搅拌后抽滤，所得固体用甲醇淋洗，干燥箱烘干后得白色晶体1460.17g，得率98.7%。

2、[4-(4-氟苯基)-2-羟基-6-异丙基-5-甲氧基羰基嘧啶(II)的合成