[发明专利]口服泼尼松择时释放制剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及制药领域关于药物制剂的制备方法，特别涉及一种以泼尼松及其衍生物为主药的择时释放口服固体制剂及其制备方法，即涉及一种口服泼尼松择时释放制剂及其制备方法。 

背景技术

泼尼松是肾上腺皮质激素类药，主要用于过敏性与炎症性疾病。是临床上常用的口服糖皮质激素，在治疗系统性红斑狼疮、风湿病、肾病综合征等自身免疫性疾病中是最重要的药物；也是某些肿瘤、白血病等恶性肿瘤化疗方案中的药物，具有良好的治疗效果。化学名为17α，21-二羟基孕甾- 1，4二烯-3 ,11,20-三酮。分子式为C₂₁H₂₆O₅，分子量为358.43，结构式为：

泼尼松常用其醋酸酯，为白色或几乎白色结晶性粉末；无臭、味苦。在氯仿中易溶，在丙酮中略溶，在乙醇或醋酸乙酯中微溶，在水中几乎不溶。

泼尼松具有抗炎及抗过敏作用，能抑制结缔组织的增生，降低毛细血管壁和细胞膜的通透性，减少炎性渗出，并能抑制组胺及其它毒性物质的形成与释放。当严重中毒性感染时，与大量抗菌药物配合使用，可有良好的降温、抗毒、抗炎、抗休克及促进症状缓解作用。其水钠潴留及排钾作用比可的松小，抗炎及抗过敏作用较强，副作用较少，故比较常用。本药品在肝内将11-位酮基还原为11-羟基而显药理作用，其生物t1/2为60分钟。临床上可用于各种急性严重细菌感染、严重的过敏性疾病、胶原性疾病(红斑狼疮、结节性动脉周围炎等)、风湿病、肾病综合征、严重的支气管哮喘、血小板减少性紫癜、粒细胞减少症、急性淋巴性白血病、各种肾上腺皮质功能不足症、剥脱性皮炎、天疱疮、神经性皮炎、湿疹等。 

传统的用药方案是将全天的剂量等分成几次服用，这种等分法是建立在机体的生理功能，病理变化以及药物作用在一昼夜的时间内恒定不变的，而时辰药理学则是根据机体的节律性变化来确定最佳的给药时间与剂量，准确及时地将药物送达病灶，使给药时间与人体生理节律同步，使用药更加科学、有效、安全、经济。时辰药理学主要包括两方面：（1）充分发挥药物的治疗作用而最大限度地减少不良反应；（2）探讨常用药物和新药影响生物节律的药动学作用。经研究证实，很多药物的作用与人们的生物节律有着极其密切的关系。同一种药物同等剂量因给药时间不同，作用也不一样。运用时辰药理学知识制定合理的给药方案，对提高药物疗效、降低不良反应和药物用量具有很重要的临床价值。

糖皮质激素的分泌有昼夜节律性，午夜时含量最低，清晨时含量最高。人体糖皮质激素分泌的昼夜节律支配着人体许多生理功能，长期应用糖皮质激素(如泼尼松、氢化考地松、地塞米松、倍他米松、促皮质素等)后突然停药发生的肾上腺皮质功能不全，可引起严重的后果。现已知这种紊乱主要是由于用药违反了时辰药理学的原理，扰乱了体内皮质激素的正常分泌节律所致。因此，若必须长期应用糖皮质激素类药物时，应采用清晨2～8时一次给药或隔日清晨一次给药的方法，这样可以减少肾上腺皮质功能下降甚至皮质萎缩的不良后果。若在午夜给予糖皮质激素，即使剂量很小，次日肾上腺皮质分泌的生理高峰也可受到明显抑制。临床研究证明：一日4次以相同间隔给予泼尼松2.5mg，可使肾上腺皮质激素分泌减少50%，而在清晨2～8时一次给予10mg，则对肾上腺皮质激素分泌几乎无影响。

国内外上市泼尼松为口服常释片，规格有：1mg、2.5mg、5mg、10mg和20mg，晚上服用需要较大剂量，又扰乱了皮质激素的正常分泌，有较大毒副作用，此种用药违反了时辰药理学原理，且常释剂型释放速率过快，易引起糖尿病、消化道溃疡和类库欣综合征症状，并发和加重感染；要想达到理想疗效需要在凌晨服药，不符合患者用药习惯，为患者带来不便。因此，需要研发一种新的剂型和规格能改善上述问题。 

发明内容

本发明要解决的技术问题是：提供一种口服泼尼松择时释放制剂及其制备方法。本发明制剂采用时辰药理学的原理和方法，根据糖皮质激素的分泌的昼夜节律而开发出的一种泼尼松择时释放制剂的药物组合物。本发明口服泼尼松择时释放制剂能使患者自身生物节律与疗效间达到较好的平衡，较传统制剂更安全、方便和有效。本发明口服泼尼松择时释放制剂采用挤压-包衣工艺进行制备，该方法操作简单，得到的择时释放制剂药物稳定、重现性高。

为了解决上述问题，本发明采用的技术方案为：

本发明提供一种口服泼尼松择时释放制剂，以重量份表示，所述口服泼尼松择时释放制剂含有泼尼松及其衍生物0.3～5份，山嵛酸甘油酯10～50份和羟丙纤维素3～30份。