[发明专利]一种枸橼酸爱地那非的制备工艺

说明书

技术领域

本发明涉及制药技术领域，具体是一种枸橼酸爱地那非的制备工艺。

背景技术

枸橼酸爱地那非对男性勃起功能障碍(ED)的治疗有很好的疗效。现有技术中没有涉及到枸橼酸爱地那粗产品及其制备方法，现提供一种在工业生产上具有优越性，适合制剂工艺过程和长期储存的枸橼酸爱地那粗产品及其制备方法。

发明内容

本发明的目的在于提供一种枸橼酸爱地那非的制备工艺。

本发明的目的可以通过以下技术方案实现：

一种枸橼酸爱地那非的制备工艺，包括以下步骤：

(1)4-(2-乙氧基-3，5-二甲基哌嗪-1-磺酰基)-1-甲基-3-正丙基吡唑-5-甲酰胺(II)的制备：在装有搅拌、冷凝器、温度计的反应瓶中，加入4-氨基-1-甲基-3-正丙基吡唑-5-甲酰胺、三乙胺、4-二甲氨基吡啶及二氯甲烷，搅拌，冰水浴冷却至10℃以下，开始分次加入2-乙氧基-5-(顺式-3，5-二甲基哌嗪-1-磺酰基)苯甲酰氯，约2小时加完，撤去冰水浴，反应温度升至23～27℃，保温反应2小时，反应结束后，蒸出二氯甲烷至尽，油状残余物加入水搅拌，得松散固体，过滤，洗涤，干燥，得灰白色固体，即化合物(II)，精制；

(2)1-[3-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-4-乙氧基本磺酰基]-顺式-3，5-二甲基哌嗪(III)的制备：在装有搅拌、冷凝器、温度计的反应瓶中，加入叔丁醇，开动搅拌，分次加入金属钾，待金属钾反应完毕后，加入步骤(1)中所得式(II)，加热升温至回流，计时反应8小时，反应毕，冷却反应液至室温，加入水，搅拌下用盐酸水溶液调PH至7，析出白色固体，5℃～10℃继续搅拌2小时，结束后，过滤，得化合物(III)，洗涤，干燥，得式(III)，精制；

(3)枸橼酸爱地那非的制备：在装有冷凝器、搅拌、温度计的反应瓶中，加入步骤(2)中所得式(III)、无水乙醇，搅拌升温至回流，溶清后加入枸橼酸，回流反应约1小时20分钟，反应毕，冷却至室温，过滤，洗涤，干燥，得枸橼酸爱地那非粗品。

所述步骤(1)中的洗涤方法为水洗两次，每次50ml，乙酸乙酯洗三次，每次50ml，精制方法为化合物(II)按照质量体积比加入8倍量水和4倍量甲醇混合，加热溶解后降温析晶。

所述步骤(2)洗涤方法为每次用100ml冰水，洗涤三次，精制方法为将所得式(III)中加入无水乙醇，加热使其溶解后，加入活性炭，搅拌10分钟后趁热过滤，滤液室内放置24小时后再过滤。

所述步骤(3)洗涤方法为每次用100ml乙醇，洗涤三次。

本发明的有益效果：本发明原料易得且便宜，适合工业化生产。

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明作进一步详细描述。

实施例1

一种枸橼酸爱地那非的制备工艺，包括以下步骤：

(1)4-(2-乙氧基-3，5-二甲基哌嗪-1-磺酰基)-1-甲基-3-正丙基吡唑-5-甲酰胺(II)的制备：在装有搅拌、冷凝器、温度计的1000ml反应瓶中，加入70.5g4-氨基-1-甲基-3-正丙基吡唑-5-甲酰胺、78.3g三乙胺、2.8g4-二甲氨基吡啶及970ml二氯甲烷，搅拌，冰水浴冷却至10℃以下，开始分次加入200g2-乙氧基-5-(顺式-3，5-二甲基哌嗪-1-磺酰基)苯甲酰氯，约2小时加完，撤去冰水浴，反应温度升至23～27℃，保温反应2小时，反应结束后，蒸出二氯甲烷至尽，油状残余物加入500ml水搅拌，得松散固体，过滤，用水洗两次，每次50ml，乙酸乙酯洗三次，每次50ml，干燥，得灰白色固体148g即化合物(II)，精制，精制方法为化合物(II)按照质量体积比加入8倍量水和4倍量甲醇混合，加热溶解后降温析晶。

(2)1-[3-(6，7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-4-乙氧基本磺酰基]-顺式-3，5-二甲基哌嗪(III)的制备：在装有搅拌、冷凝器、温度计的3000ml反应瓶中，加入1235ml叔丁醇，开动搅拌，分次加入23.3g金属钾，待金属钾反应完毕后，加入250g步骤(1)中所得式(II)，加热升温至回流，计时反应8小时，反应毕，冷却反应液至室温，加入1235ml水，搅拌下用0.5mol／L的盐酸水溶液调PH至7，析出白色固体，5℃～10℃继续搅拌2小时，结束后，过滤，得(III)，每次用100ml冰水，洗涤三次；干燥，得(III)175g，精制；