[发明专利]一种头孢地尼的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，尤其是涉及一种头孢地尼的制备方法。

背景技术

头孢地尼为第三代广谱抗菌素,由日本藤泽药品工业公司研制开发，于1991年首次在日本上市，商品名Cefzon，1997年12月在美国上市，1999年在韩国上市，2001年国产头孢地尼获准在中国上市。其化学名为(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-羟基亚胺基乙酰氨基]-8-氧代-3-乙烯基-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸，结构式如下：

头孢地尼对革兰阳性和阴性需氧和厌氧菌均有良好的抗菌活性，尤其对革兰阳性菌如对甲氧西林敏感的金黄葡萄球菌（MIC为0.39mg/L）、化脓性链球菌和肺炎链球菌（MIC分别为0.025mg/L和0.1mg/L），具有非常强的抗菌活性。另外，对大肠杆菌、肺炎克雷伯杆菌等主要革兰阴性菌及对重要呼吸道致病菌卡他莫拉菌和流行性感冒嗜血杆菌的抑菌活性优于头孢克洛。头孢地尼的制备方法通常为缩合物在有机溶媒中，与高卤酸和有机质子酸反应，制得头孢地尼的高卤酸盐，再用碱性水溶液对其进行提取、脱色和结晶最终得到头孢地尼成品。该制备过程比较繁琐，同时β内酰胺类药物长时间在碱性提取液中，分子结构很容易分解，导致反应收率偏低。

发明内容

本发明的目的是提供一种头孢地尼的制备方法，其工艺过程简单，成本低且收率高。

为实现上述的发明目的，本发明的技术方案如下：

一种头孢地尼的制备方法，包括如下步骤：

1、缩合物在有机溶剂中，与高卤酸和有机质子酸反应，制得头孢地尼的高卤酸盐；

2、将所述头孢地尼的高卤酸盐溶解在乙醇和水的混合溶液中，用弱碱调节溶液的pH值，使头孢地尼原料药析出。

所述的有机溶剂为酯类、腈类、芳香类、酮类或卤代烃类。

所述的高卤酸是高氯酸、高溴酸或高碘酸。

所述的有机质子酸是甲酸、乙酸、氯乙酸、三氟乙酸、苯甲酸或苯乙酸。

所述的弱碱是碳酸氢钠。

本发明具有的优点和积极效果是：由于采用上述技术方案，不仅实现了头孢地尼生产工艺的简化，节省原料，降低了成本，而且避免了碱性条件对头孢地尼分子结构的破坏，提高了头孢地尼的收率。

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明作进一步说明，但不限定本发明的保护范围。

实施例

缩合物在二氯甲烷中，与高氯酸和乙酸反应，制得头孢地尼的高氯酸盐；将上述头孢地尼的高氯酸盐溶解在乙醇和水的混合溶液中，溶解后的反应液偏酸性，用碳酸氢钠将溶液的pH值调节至合适值，使头孢地尼原料药析出。将该头孢地尼制备新工艺与原来将头孢地尼的高卤酸盐用碱性水溶液对其进行提取、脱色和结晶得到头孢地尼成品的工艺进行对比，如下表所示：

可知：采用该新工艺制备头孢地尼不仅收率比原工艺有所提高，还使头孢地尼的生产成本降低41.93-49.02元/kg。

以上对本发明的一个实施例进行了详细说明，但所述内容仅为本发明的较佳实施例，不能被认为用于限定本发明的实施范围。凡依本发明申请范围所作的均等变化与改进等，均应仍归属于本发明的专利涵盖范围之内。