[发明专利]一种具有抗癌活性的化合物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及化学合成药物技术领域，尤其涉及一种具有抗癌活性的化合物及其制备方法。

背景技术

自从1967年人们发现顺铂有抗癌活性以来，铂类金属抗癌药物的研究和应用得到长足的发展，目前已经对几千个铂系列化合物进行了筛选，其中有几十个化合物进入临床研究，有几个已获批准进入市场。

其中，铂(II)在化疗中已经得到了广泛的运用，比如顺式二氯二氨合铂（II），也称顺铂（cisplatin），为一种周期性非特异性药物，是临床用量最大的二价铂类药物，其能与DNA结合形成交叉键，从而破坏DNA的复制功能。临床实践证明顺铂具有抗癌谱广，作用强，与多种抗肿瘤药具有协同作用，且无交叉耐药等特点，广泛用于卵巢癌，前列腺癌，睾丸癌，肺癌，鼻咽癌，食道癌，恶性淋巴瘤，乳腺癌等实体肿瘤的治疗。然而顺铂具有重度消化道反应，骨髓抑制，听神经毒性以及容易对肾脏造成不可逆损伤等毒副作用限制了其治疗指数的提高。同时，低水溶性与高毒副反应也是其它二价铂类药物普遍存在的问题。除此以外，在生理条件下，铂(II)有较高的反应活性，因此具有较低的稳定性，往往在铂(II)到达目标癌细胞之前，大部分已经与GSH、金属硫蛋白等生物活性分子结合而失活了，而且癌细胞对铂(II)往往具有先天或者后天可获得耐药性。上述种种原因限制了铂(II)化合物的应用。

经研究发现，铂(IV)化合物与铂(II)化合物相比，在竖直轴上多了两个配体，空间上形成八面体结构，因而具有动力学惰性，具有较低的反应活性，较小的毒副作用。此外通过修饰竖直轴的结构，可以改变铂(IV)化合物的还原电势，以便在细胞内条件下迅速还原为铂(II)，发挥抗癌疗效。亲脂修饰还能增强亲脂性，提高细胞摄取的效率，提高疗效。

到目前为止，最具有代表性的四价铂药为Satraplatin，其可以口服给药。该药由美国Bristol-Squibb公司、英国Johnson Matthey公司和癌症研究所共同开发，于1992年进入临床试验，现已进入临床III期。但在疗效方面，与顺铂、卡铂比较，Satraplatin除具有口服活性外优势并不突出，抗肿瘤活性有待进一步提高。

发明内容

有鉴于此，本发明要解决的技术问题在于提供一种具有抗癌活性的化合物及其制备方法，制备的化合物具有较高的抗肿瘤活性和较低的细胞毒性。

本发明提供了一种具有抗癌活性的化合物，具有式（I）所示结构：

其中，所述选自

所述R5选自叔丁氧羰基或甲基。

本发明还提供了一种具有抗癌活性的化合物的制备方法，包括：

A）将铂（II）化合物与双氧水反应，得到铂(IV)化合物；

B）将步骤A）得到的铂(IV)化合物与去甲基斑蟊素进行反应，得到去甲基斑蟊素为配体的铂(IV)配合物；

C）将步骤B）得到的铂(IV)配合物与N-叔丁氧羰基哌嗪在缩合剂存在的条件下进行反应，得到式（I）结构所示的化合物；其中，所述R5为叔丁氧羰基；

或者将步骤B）得到的铂(IV)与去甲基斑蟊素的配合物与N-甲基哌嗪在缩合剂存在的条件下进行反应，得到式（I）结构所示的化合物；其中，所述R5为甲基；

所述铂（II）化合物选自或

其中，所述选自

优选的，所述缩合剂选自N,N’-羰基二咪唑、N,N'-二环己基碳二亚胺或N-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐。

优选的，所述步骤B）中，所述反应的溶剂为N,N’-二甲基甲酰胺。

优选的，所述步骤B）中，所述铂(IV)化合物与去甲基斑蟊素的摩尔比为1：（2～6）。

优选的，所述步骤C）中，所述反应的溶剂为N,N’-二甲基甲酰胺。

优选的，所述步骤C）中，所述铂(IV)配合物与N-叔丁氧羰基哌嗪的摩尔比为1：（2～4）；所述铂(IV)配合物与N-甲基哌嗪的摩尔比为1：（2～4）。

优选的，所述步骤C）中，所述铂(IV)配合物与缩合剂的摩尔比为1：（2～2.5）。