[发明专利]一种基于聚乳酸-羟基乙酸共聚物的靶向共载药物传递系统纳米粒的制备方法及应用

说明书

技术领域

本发明涉及医药，特别是一种基于聚乳酸-羟基乙酸共聚物的靶向共载药物传递系统纳米粒的制备方法及应用。

背景技术

聚乳酸-羟基乙酸共聚物（poly lactic-co-glycolic acid，PLGA，或称聚丙交酯-乙交酯共聚物），由两种单体——乳酸和羟基乙酸聚合而成，是一种可降解的功能高分子有机化合物，具有良好的生物相容性、无毒、良好的成囊和成膜的性能，被广泛应用于制药、医用工程材料和现代化工业领域。在美国PLGA通过FDA认证，被正式作为药用辅料收录进美国药典。成为近年来备受青睐的载体材料之一，广泛应用于药物载体和医用生物工程材料领域。在体内最终降解为CO₂和H₂O。PLGA通过一定的技术可以有效携带蛋白质、抗体、多肽、药物和核酸等生物活性物质进入细胞，从而成为人们关注的载体。

Angiopep-2是最新出现的新型靶向功能基团之一，它是苏氨酸-苯丙氨酸-苯丙氨酸-酪氨酸-甘氨酸-甘氨酸-丝氨酸-精氨酸-甘氨酸-赖氨酸-精氨酸-天冬酰胺-天冬酰胺-苯丙氨酸-赖氨酸-苏氨酸-谷氨酸-谷氨酸-酪氨酸19个氨基酸组成的短肽。研究表明，Angiopep-2与脑毛细血管内皮细胞和胶质瘤细胞均高表达的低密度脂蛋白受体相关蛋白具有亲和性，可有效提高其跨血脑屏障和脑胶质瘤转运效率。研究报道，Angiopep-2在脑实质细胞的分布容积是转铁蛋白的数倍。一个分子Angiopep-2 和三个分子紫杉醇的结合物GRN1005正在美国进入抗脑胶质瘤的一期临床研究。但是该结合物仍然水溶性差，应用时与Texol一样，需要借助聚氧乙烯蓖麻油和乙醇作为增溶剂，所以仍然存在毒副作用大以及体内循环时间短等缺点。

盐酸阿霉素、多西他赛等小分子抗肿瘤药物是脑毛细血管内皮细胞p-糖蛋白的底物，无法透过血脑屏障从而进入脑实质进而治疗脑肿瘤。因此借助一定的靶向基团和纳米载体可以克服血脑屏障递送药物入脑。

RNA干扰技术已在基因治疗中应用多年，siRNA、shRNA，反义寡核苷酸等药物具有高特异性及低毒副作用的特点，小量核酸片段即可有效沉默目的基因，抑制率较大，在肿瘤等疾病治疗中是一颗耀眼的新星。基因药物疗效的发挥需要借助特定载体使其能够被转运进入细胞。

在肿瘤药物研究中，利用荧光探针标记药物，可以直接在活体水平观察到药物对肿瘤是否靶向、最佳靶向时间以及药物在动物其他器官组织的积累，有利于研究人员在最佳的时间，进行组织分析。吲哚菁绿、酞菁等荧光探针不但能够用于活体成像而且能够吸收近红外光，分子中的电子从基态跃迁至激态，随后激发态的分子释放出热，具有热疗效果。常用于活体成像的荧光探针，大多数为传统的有机染料分子，例如吲哚菁绿、酞菁、亚甲蓝、罗丹明，异硫氰酸荧光素（FITC），而这些有机染料分子有着其本身的一些缺点，如光稳定性差，灵敏度低和靶向性差等缺陷，因而限制了其进一步的应用。借助靶向纳米粒载体可以克服上述缺陷，对肿瘤的诊断和靶向治疗具有明显优势。

为了实现肿瘤的治疗，单独的化疗药物往往需要很大剂量才具有抗肿瘤疗效，然而同时也带来了一定的毒性，例如阿霉素的心脏毒性。因此化疗药物同其它治疗技术的联合应用成为肿瘤治疗的一个重要技术手段。那么如何实现基于PLGA共聚物的靶向共载药物传递系统，并实现在脑肿瘤靶向治疗药物中的应用，至今未见有公开报导。

发明内容

针对上述情况，为克服现有技术之缺陷，本发明之目的就是提供一种基于聚乳酸-羟基乙酸共聚物的靶向共载药物传递系统纳米粒的制备方法及应用，可有效解决基于聚乳酸-羟基乙酸共聚物的靶向共载药物传递系统纳米粒的制备难题，并实现在脑肿瘤靶向治疗药物中的应用问题。