[发明专利]坎格列净的新晶型及其制备方法

说明书

所属技术领域

本发明涉及化学医药领域，特别是涉及1-(β-D-吡喃葡糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯(砍格列净)的新晶型及其制备方法。 

背景技术

1-(β-D-吡喃葡糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯（式Ⅰ所示的化合物）是由强生制药(Johnson&Johnson)的子公司杨森制药公司研发，于2013年3月29日获FDA批准用于治疗Ⅱ型糖尿病的降血糖药物，是FDA批准的首个钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT2)抑制剂。SGLT2抑制剂能够特异性抑制肾脏对葡萄糖的重吸收,使过量的葡萄糖从尿液中排出从而直接降低血糖水平。该药物分子的其结构如下所示： 

式Ⅰ所示的化合物还称为砍格列净（canagliflozin） 

WO2008069327A1公开了1-(β-D-吡喃葡糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯的半水合物晶型。其X-射线粉末衍射图在2theta值为4.36°±0.2°、13.54°±0.2°、16.00°±0.2°、19.32°±0.2°及20.80°±0.2°具有特征峰。 

WO2013064909公开了1-(β-D-吡喃葡糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯的无定形，及1-(β-D-吡喃葡糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲 基]苯与其他酸的混合晶型，包括1-(β-D-吡喃葡糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯和L-脯氨酸的混合晶型CSl，带有已乙醇溶剂的1-(β-D-吡喃葡糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯和D-脯氨酸的混合晶型CS2，1-(β-D-吡喃葡糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯和L-苯基丙氨酸的混合晶型CS3，1-(β-D-吡喃葡糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯和D-脯氨酸的混合晶型CS4，由晶型CS4加热转变得到的晶型CS5。 

US20090233874A1公开了1-(β-D-吡喃葡糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯的一种晶型，其X-射线衍射图在2theta值为14.60°±0.2°、16.38°±0.2°、18.62°±0.2°、19.20°±0.2°、19.86°±0.2°和20.76°±0.2°处具有特征峰。 

发明内容

本发明提供1-(β-D-吡喃葡糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯的新晶型，本发明中命名为晶型C、晶型D。 

一方面，本发明提供的1-(β-D-吡喃葡糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯的晶型C，其特征在于，其X-射线衍射图中在2theta值为6.5°±0.2°、9.8°±0.2°、16.4°±0.2°处具有特征峰。 

更进一步的，本发明提供的1-(β-D-吡喃葡糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯的晶型C，其特征还在于，其X-射线衍射图在2theta值为13.1°±0.2°、19.8°±0.2°、23.7°±0.2°处具有特征峰。 

更进一步的，本发明提供的1-(β-D-吡喃葡糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯的晶型C，其特征还在于，其X-射线衍射图在2theta值为25.2°±0.2°、19.5°±0.2°、26.5°±0.2°、17.1°±0.2°处具有特征峰，如图1所示。 

更进一步的，本发明提供的1-(β-D-吡喃葡糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯的晶型C，其特征在于，其差示扫描量热法（DSC）分析在42.9℃附近出现吸热峰，在82.2℃附近出现熔化峰，如图2所示。 

更进一步的，本发明提供的1-(β-D-吡喃葡糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯的晶型C，其特征在于，在加热至130℃时，具有约3.86%的失重，其热重分析图（TGA）如图3所示。