[发明专利]一种β-取代查尔酮类似物及其制备方法和在制备组蛋白去乙酰化酶抑制剂中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及一种化合物及其应用，更具体地，涉及一种β-取代查尔酮类似物及其制备方法和在制备组蛋白去乙酰化酶抑制剂中的应用。 

背景技术

在肿瘤的表观遗传学研究中，组蛋白的乙酰化修饰对肿瘤的发生发展起重要作用。正常细胞体一旦出现核内组蛋白乙酰化与去乙酰化的失衡，即会导致正常的细胞周期与细胞代谢行为的改变而诱发肿瘤。组蛋白去乙酰化酶(HDACs)是一类发现于细菌、真菌、植物和动物的蛋白酶，它能去除组蛋白N末端的赖氨酸氨基上的乙酰基，导致该氨基在生理pH条件下带正电荷，从而增加了组蛋白N末端的正电荷，使组蛋白与DNA(DNA上的磷酸基带负电)由于静电作用结合得更紧密，进而阻止转录因子进入DNA，造成染色质高度浓缩、转录抑制和基因沉默，从而抑制癌相关基因的转录表达、细胞增殖分化及细胞凋亡等诸多过程。因此，HDAC抑制剂设计是当前抗癌药物研究领域十分热门的研究方向之一。 

    组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACI）是一类化合物，有干扰组蛋白去乙酰化酶的功能。其通过有效上调抑癌基因的表达、阻断肿瘤生长和诱导肿瘤细胞选择性凋亡来治疗肿瘤。HDACIs通过增加细胞内组蛋白的乙酰化程度，提高 p21等基因的表达水平等途径，抑制肿瘤细胞的增殖，诱导细胞分化和（或）凋亡。HDACIs已成为肿瘤靶向治疗的研究新热点，其对肿瘤细胞迁移、侵袭、转移的抑制作用和抗肿瘤血管生成作用也被证实。 

发明内容

为了得到一种新的组蛋白去乙酰化酶抑制剂，本发明首先提供一种一种β-取代查尔酮类似物，结构式如式I所示 

     式I

    其中，R₁和R₂为氢、C₁~C₄ 直链、C₁~C₄支链烷基，C₂~C₅ 直链、C₂~C₅ 支链烯基、C₃~C₈环烷烃、C₃~C₈饱和杂环、C₅~C₈环烯烃、C₅~C₈不饱和杂环、卤素、羟基、硝基、羟甲基、酰胺基、C₁~C₄烷氧基、三氟甲基或苯基；

    R₃为羟基或氨基。

    所述的R₁和R₂优选为氢。 

    更进一步提供一种上述化合物的制备方法，包括以下步骤， 

S1.将苯乙酮加入溶剂中，加入催化剂，反应，加入饱和Na₂CO₃溶液，萃取，干燥，层析纯化，得中间体1，

S2.将S1得到的中间体1、N-溴代丁二酰亚胺和过氧化苯甲酰溶解在四氯化碳中，加热回流反应，冷却，过滤，萃取，纯化即得中间体2，

S3. 将步骤S2所得的中间体2和乙酸钠溶解于溶剂中，加热回流反应，萃取，干燥，即得。

    步骤S1和S3中所述的溶剂为乙醇。 

    步骤S1中所述的萃取采用乙酸乙酯；步骤S2和S3中所述的萃取采用水和二氯甲烷的混合液。 

    更进一步的提供一种上述的β-取代查尔酮类似物在制备组蛋白去乙酰化酶抑制剂中的应用。 

    另外提供一种上述的β-取代查尔酮类似物在制备抗肿瘤药物中的应用。 

    所述的β-取代查尔酮类似物为与酸形成的可药用盐。 

    所述的与酸形成的可药用盐为盐酸盐。 

当R₁~R₂均为氢，R₃为氨基或羟基时，所得到的两个化合物分别为β-aminomethyl chalcone和 β-hydroxymethyl chalcone, 本发明经测试发现，这两个化合物对HDAC酶具有选择性的抑制作用，且β-hydroxymethyl chalcone还呈现出了一定的时间依赖性。 

    本发明利用两步荧光测试的方法对受试化合物进行HDAC酶活性测试，该方法可定量、准确度高、重现性好、快速、不易受其他物质干扰。