[发明专利]一种含表没食子儿茶素没食子酸酯药物组合物及其应用

说明书

技术领域

本发明涉及胸部放射治疗相关的急性放射性食管损伤，尤其涉及一种含表没食子儿茶素没食子酸酯药物组合物及其在急性放射性食管损伤预防与治疗中的应用。

背景技术

急性放射性食管损伤是胸部肿瘤患者进行放射治疗特别是同步放化疗时的剂量限制性毒性，尤其见于非小细胞肺癌或小细胞肺癌患者。一般发生于放射治疗开始后第2～3周，并可持续至放射治疗结束后1月左右。接受胸部放射治疗的患者中大约有三分之二的患者发生急性放射性食管损伤，病情严重者不能进食以至体质迅速恶化。随着放射治疗剂量的增加，食管黏膜受照射后死亡脱落，而正常组织来不及或不能修复填充，以至形成深在溃疡，进而可引起食管气管瘘、食管纵隔瘘等并发症。急性放射性食管损伤一般采用放射治疗肿瘤协作组（RTOG）急性放射损伤分级标准进行评级，0级：无症状；1级：轻度吞咽困难或吞咽疼痛，需用表面麻醉药、非麻醉药镇痛或进半流饮食；2 级：中度吞咽困难或吞咽疼痛，需麻醉药镇痛或进流质饮食；3级：重度吞咽困难或吞咽疼痛，伴脱水或体重下降大于15%，需鼻胃饲或静脉输液补充营养；4级：完全梗阻，溃疡、穿孔或瘘道形成。

急性放射性食管损伤目前尚无标准的治疗方法，目前存在的治疗方法有：1经静脉联合应用抗生素、糖皮质激素激素、维生素等药物；2 口服含有抗生素、激素、局部麻醉剂的复方制剂；3 中医、中药等。以上方法存在的缺点有：1 抗生素的应用可能引起细菌耐药、菌群失调等副作用；2 糖皮质激素可引起皮质功能亢进综合征、诱发或加重感染、诱发或加重溃疡病、诱发高血压和动脉硬化等多种副作用；3 中医药方法多有见效慢、疗效不确切的缺点。

考虑到放射线导致正常组织的损伤的主要机理是射线在细胞内导致了自由基的产生，自由基通过辐射的间接作用导致DNA损伤。因此理论上能够清除自由基的药物可以预防与治疗急性放射性损伤。在这方面代表性的药物为氨磷汀，临床应用中显示该药对造血器官，胃肠道有较好的防护作用，但有如下缺点：1）对于脑组织，肺的防护作用不佳；2）由于静脉应用该药的有效剂量与中毒剂量接近，应用该药时可能出现低血压、胃肠道反应、低钙血症、皮疹等不良反应；3）该药物只能静脉应用；4）半衰期短；5）价格昂贵。

表没食子儿茶素没食子酸酯(EGCG)为绿茶中提取的一种天然药物，是茶多酚的主要组成成分。表没食子儿茶素没食子酸酯(EGCG)是清除自由基、抗氧化能力最强的一种儿茶素，有报道称表没食子儿茶素没食子酸酯(EGCG)的浓度为0.006mg/ml时对氧自由基消除率98%；浓度为0.1mg/ml时，对羟自由基消除率为99.9%。

表没食子儿茶素没食子酸酯作为一种抗氧化剂在高温、接触空气、及受阳光照射时可发生自身氧化导致疗效降低，本发明的组合物使表没食子儿茶素没食子酸酯的稳定性增加，且增强了疗效。

发明内容

本发明旨在克服现有技术的不足，目的之一是提供一种性状稳定的含表没食子儿茶素没食子酸酯药物组合物，目的之二是提供该组合物在预防与治疗急性放射性食管损伤中的应用。

本发明的目的之一可通过如下技术措施来实现：

本发明的含表没食子儿茶素没食子酸酯药物组合物是由如下重量份配比的原料混合而成：

表没食子儿茶素没食子酸酯   0.002～0.2      氯化钠          0.09～3

柠檬酸  0.05～5                           超纯水或蒸馏水    90～99.9。

本发明的目的之二可通过如下技术措施来实现：

本发明的含表没食子儿茶素没食子酸酯药物组合物用于急性放射性食管损伤预防与治疗。

在胸部肿瘤患者进行放射治疗或同步放化疗期间，患者缓慢口服该药物组合物10-50ml/次，每日3-5次。

一  稳定性试验：

通过在相同环境中（统一的温度、湿度、光照、密闭条件）放置含氯化钠、柠檬酸及不同浓度的表没食子儿茶素没食子酸酯的组合物溶液与不含上述物质的单纯的表没食子儿茶素没食子酸酯溶液的对比试验发现溶液性状改变的时间延长约10-20倍。单纯的表没食子儿茶素没食子酸酯溶液的性状温定时间约为3-5天，而组合物的性状稳定时间约为30-100天

二  临床实践：在24例进行同步放化疗或序贯放化疗的小细胞肺癌或非小细胞肺癌患者中进行，事先均取得了患者口头或书面的知情同意。

表1、患者一般资料