[发明专利]丙泊酚水溶性环烷基磷酸酯衍生物

说明书

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体涉及到一类全新的丙泊酚环烷基磷酸酯衍生物及其生理上可接受的盐。 

  

背景技术

丙泊酚（2,6-二异丙基苯酚，异丙酚），为短小静脉全身麻醉药，具有麻醉诱导起效快，苏醒迅速，无明显蓄积，且功能恢复完善，术后恶心呕吐发生率低等优点。但因异丙基的位阻影响，丙泊酚的水溶性很差，临床只能以乳剂的形式给药。乳剂的缺点明显：注射引起疼痛；较大的油滴可能导致栓塞；难以在制剂中加入其它药物；稳定性差等。这些都限制了丙泊酚在临床的使用。 

鉴于上述原因，发明人经过反复摸索，设计出了一类全新的水溶性佳，更适于临床使用的丙泊酚前药。 

发明内容

本发明的目的是提供全新的水溶性佳，更适用于临床使用的丙泊酚前药，具体是用1-氯-1-碘环烷烃将丙泊酚和磷酸连接生成脂肪族环烷烃丙泊酚磷酸衍生物，再制备成生理上可接受的盐，得到水溶性的丙泊酚衍生物。该类化合物进入人体后可以很快水解释放出丙泊酚，发挥麻醉作用，有效克服丙泊酚水溶性差的缺点。 

本发明涉及通式I的化合物： 

其中，n=1或2或3或4；每个Z独立的选自氢、碱金属离子和胺。

式I的化合物合成方法分三步，反应方程式如下所示。 

式中n=1或2或3或4；每个Z独立的选自氢、碱金属离子和胺（如Z为氢，则其合成方法只需前两步，不需第三步）。

具体包括： 

第一步，由丙泊酚与1-氯-1-碘环烷烃在碱的作用下缩合得到丙泊酚的1-氯代环烷基醚，碱为碱金属氢氧化物或碱金属氢化物或脂肪醇的碱金属盐，包括氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠、氢化钾、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠等，溶剂为有机溶剂，包括四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、二氧六环、N-甲基吡咯烷酮、二甲氧基乙烷等；反应温度为0-100℃。

第二步，由丙泊酚的1-氯代环烷基醚与磷酸在碱的作用下发生缩合反应，得到丙泊酚环烷基磷酸衍生物。碱为有机碱或无机碱，包括三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾等，有机溶剂为水、乙醇、甲醇、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺等或以上溶剂的混合物；反应温度在0-100℃。 

第三步，将上述方法得到的式I化合物在有机溶剂中加入碱，通过过滤析出的固体或浓缩得到水溶性的丙泊酚环烷基衍生物。所述碱是指可作为药用的无机碱或有机碱（即胺）。所述可作为药用的无机碱具体指氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾等。所述可作为药用的胺为甜菜碱、咖啡因、胆碱、N, N’-二苄基乙二胺、二乙胺、二环己胺、2-二乙氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、还原葡糖胺、葡糖胺、组氨酸、海巴明（hydrabamine)、异丙胺、赖氨酸、甲葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、聚胺树脂类、普鲁卡因、嘌呤类、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇等。 

该方法第一步中丙泊酚的1-氯代环烷基醚衍生物以及第二步与磷酸的缩合以及第三步的成盐均可参考专利WO2000/008033公开的实施例或文献（European Journal of Pharmaceutical Sciences 2008, 34(2-3),110-117）中提到的方法进行制备。成盐的方法还可以参考文献（Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 2013, 23 (6), 1813-1816）中提到的方法。 

本发明涉及的新型丙泊酚前药具有以下优点： 

1、丙泊酚环烷基衍生物以盐的形式给药，大大增加了溶解性，有利于人体的吸收，并且在体内迅速分解为活性的丙泊酚，发挥药效，同时也避免了因丙泊酚溶解性差而导致的注射疼痛以及栓塞等问题。

2、本发明涉及的化合物，在体内发挥作用后的代谢产物环烷基醇毒性低，对人体的副作用小。 

  

具体实施方式

以典型化合物为例，但不限于所列的典型化合物。 

  

实施例1：丙泊酚-1-氯环丙基醚的制备