[发明专利]八氢环戊烷[C]吡咯的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于化学制药领域，具体地涉及药物关键合成中间体八氢环戊烷[C]吡咯(octahydrocyclopenta[c]pyrrole，CAS No.为5661-03-0)的制备方法。

背景技术

丙型肝炎病毒是一种单股线性正链RNA病毒，由于会导致各种慢性肝病发生，丙型肝炎病毒是迄今为止人类因疾病而死亡的主要杀手之一。2011年美国食品药品管理局(FDA)批准了特拉匹韦(Telaprevir)和伯赛匹韦(Boceprevir)两个小分子药物在美国上市。这两个蛋白酶抑制剂的上市，改变了以往十多年来丙肝的治疗效果；这在丙肝治疗领域是比较大的突破。

八氢环戊烷[C]吡咯(或其盐)是一种在药物合成中非常有用的医药中间体。它不仅是合成特拉匹韦(Telaprevir)的关键中间体，而且还是糖尿病药物格列齐特(gliclazide)的合成中间体。因此，对于它的大规模工业化生产，具有非常重要的市场价值。八氢环戊烷[C]吡咯为以下结构式(I)：

八氢环戊烷[C]吡咯的制备方法很早就有文献报道：R.Griot于1959年在Helv.Chim.Acta.，1959,67-72杂志上首次提出了一条直接的合成方法；Griot采用LiAlH₄在四氢呋喃溶液中还原环戊酰亚胺(II)，以51%收率得到目标化合物八氢环戊烷[C]吡咯(I)。

WO2009/55467报道了另一条合成方法：N-苄基环戊酰亚胺先经LiAlH₄还原后，再使用10%钯碳(Pd/C)加氢还原以55%的总收率两步得到目标化合物八氢环戊烷[C]吡咯(I)。该方法流程如下：

在对八氢环戊烷[C]吡咯的药物中间体的工业化研发中，发明人发现以上两种方法一方面得到最终产品的收率都不高，低于55%；此外还均需要使用大量的氢化铝锂(LiAlH₄)，而LiAlH₄是一种遇水非常敏感的化学试剂，实验室在应用时，因为使用量小，危险度还能够容忍；然而在工业化生产中，由于使用量大，其危险性非常大，在还原反应过程中以及后处理过量的还原剂LiAlH₄时会剧烈放热，在局部热不均匀的情况下，非常容易发生爆炸等安全事故。一般而言，化学工业化生产中，应该避免使用如LiAlH₄这样的遇水非常敏感的化学试剂。

迄今为止，还没有报道八氢环戊烷[C]吡咯的工业化生产方法，迫切需要找到一种安全且高收率的有效工业量化生产方法。

发明内容

本发明的目的是提供一种符合工业化生产的八氢环戊烷[C]吡咯(I)的制备方法。

为实现上述目的，本发明在深入研究后，设计了制备八氢环戊烷[C]吡咯新的不同于现有技术的方法，即由环戊酰亚胺(II)在适当还原剂及适当促进剂作用下通过“一步法”直接还原得到目标化合物八氢环戊烷[C]吡咯(I)。

具体地说，本发明提供的八氢环戊烷[C]吡咯(I)的制备方法，包括将反应底物环戊酰亚胺(II)在硼还原剂以及路易斯酸促进剂作用下，在适当溶剂中，在适当温度下反应，得到目标化合物八氢环戊烷[C]吡咯(I)。

一种实施方式中，所述适当还原剂选自硼氢化钠或硼氢化钾；优选硼氢化钠。

一种实施方式中，所述路易斯酸促进剂选自氯化锌、氯化钙、氯化铁、氯化亚铁、氯化镁等；更优选地，所述路易斯酸促进剂为氯化锌。

一种实施方式中，所述适当溶剂为惰性溶剂；所述惰性溶剂选自四氢呋喃、乙腈、1，4-二氧六环、甲苯、二甲苯、苯、乙二醇二甲醚、乙二醇单甲醚、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、氯仿单一溶剂或其中两种或两种以上的混合溶剂。优选地，溶剂为四氢呋喃或甲苯，或两者的混合溶剂。

一种实施方式中，反应使用单一溶剂，反应温度为所用溶剂的回流温度。

一种实施方式中，反应使用混合溶剂，反应温度为所用各溶剂的沸点之间的任意温度或是该混合溶剂的共沸温度。

一种实施方式中，所述还原剂与反应底物(II)的摩尔比为1：1至10：1；优选1.1：1至5：1。

一种实施方式中，所述促进剂与反应底物(II)的摩尔比为0.5：1至10：1；优选1.1：1至5：1。