[发明专利]UMIROLIMUS及其衍生物用于治疗癌症的用途

说明书

相关申请的交叉参考

本申请要求于2012年12月3日提交的美国临时专利申请序列号61/732,629的权益。该临时专利申请的内容以其整体通过引用结合于此。

背景技术

肿瘤随时间过去趋于发展对化疗药物的抗性。为了克服这样的药物抗性，医生常规地在不同治疗阶段开具不同化疗药物处方。因此，随着新型抗癌药物增多，癌症患者对于他们的具体癌症将会具有更高的存活可能性。

西罗莫司(Sirolimus)，也称为雷帕霉素(rapamycin)，是一种最初开发用作用于移植患者的免疫抑制剂的亲脂大环内酯抗生素。其随后被用在用于冠状动脉支架的药物涂层中，在那里它通过抑制平滑肌细胞增殖发挥作用而减少血管成形术后的再狭窄。西罗莫司还具有抗肿瘤活性。参见美国专利4,885,171。

也已经发现西罗莫司的衍生物有效用于治疗某些癌症。例如，依维莫司(everolimus)，一种西罗莫司衍生物，是一种被批准的药物，其用于治疗晚期肾癌和不能手术的进行性或转移性胰腺神经内分泌肿瘤。

Umirolimus(40-烷氧基烷基雷帕霉素或biolimus A9)，一种西罗莫司的高度亲脂衍生物，相比于其他“莫司(limus)”家族化合物如西罗莫司和依维莫司，其亲脂性是10倍高。参见J.Med.Chem.2000,43:2922-2928。这种性质为umirolimus提供更高的对于富脂质细胞膜的亲和性。然而，这样的高亲脂性使umirolimus在典型药物制剂中溶解度更小。因此，需要umirolimus的特殊制剂以将其有效地递送至肿瘤部位。

存在对于开发含有umirolimus制剂的新化疗药的需要，所述umirolimus制剂在水溶液中可溶并且稳定，在施用后具有延长的循环，并且具有靶向肿瘤的能力。

发明内容

本发明的主要目的是提供用于治疗癌症的umirolimus制剂。因此，本发明的主要方面涉及媒介物(vehicle)-包封的umirolimus或umirolimus缀合物。

提供了一种药物制剂，所述药物制剂包含：被包封在脂质体或聚合物胶束中的umirolimus，以及药用赋形剂、载体或稀释剂。

还提供了一种用于治疗癌症的方法，其中向受试者施用有效量的药物制剂，所述药物制剂包含被包封在脂质体或聚合物胶束中的umirolimus。

在另一个实施方案中，提供了一种药物制剂，所述药物制剂包含：缀合至聚合物的umirolimus，以及药用赋形剂、载体或稀释剂。

在又一个实施方案中，提供一种治疗癌症的方法，其中向受试者施用有效量的药物制剂，所述药物制剂包含缀合至聚合物的umirolimus。

本发明的一个或多个实施方案的细节在附图和以下描述中提出。本发明的其他特征、目的和优点从说明书和权利要求书中将能明显得出。本文中引述的所有文献以其整体通过引用结合于此。

附图说明

图1是在各种示例性人类癌细胞系上测试的三种“莫司”药物的50%抑制浓度(IC₅₀)值的图示；

图2A是相对于时间，剩余的umirolimus或包封的umirolimus的百分比的图示；

图2B是相对于时间，从聚合物胶束释放的umirolimus的百分比的图示；和

图3是显示在实验动物中在注射包封的umirolimus后肿瘤生长的减少的条形图。

具体实施方式

本发明的主要方面涉及用于治疗癌症的媒介物-包封的umirolimus制剂和umirolimus缀合物制剂。

在一个实施方案中，提供了一种药物制剂，其包含被包封在脂质体中的umirolimus。所述脂质体包括聚乙二醇(PEG)缀合的磷脂(PEG化磷脂)和磷脂酰胆碱(PC)。所述PEG的长度为10-3000个单体单元(monomeric unit)。在一个优选实施方案中，所述PEG的长度为40-150个单体单元。基于PEG化磷脂和PC的量，所述umirolimus以0.1-10%的摩尔比存在。

所述磷脂可以是，但不限于，二硬脂酰磷脂酰胆碱(DSPC),二硬脂酰磷脂酰乙醇胺(DSPE),二硬脂酰磷脂酰甘油(DSPG),二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱(DMPC),二油酰磷脂酰胆碱(DOPC),二油酰磷脂酰乙醇胺(DOPE)或二棕榈酰磷脂酰甘油(DPPG)。所述PC可以是，但不限于，氢化大豆PC(HSPC),卵（egg）PC或大豆PC。