[发明专利]一种集辅助肿瘤热疗与放疗功能于一体的纳米协同治疗剂

说明书

技术领域

本发明属于纳米材料技术领域，具体涉及一种集辅助肿瘤热疗与放疗功能于一体的多功能纳米协同治疗剂及其制备和应用。

背景技术

近红外光热疗作为一种优越的局部治疗方法近年来备受瞩目，其中，光热转换剂扮演了关键性的角色，它可以吸收近红外光光能并将其转化为局部热能从而升高肿瘤区域的温度来直接“烧死”癌细胞。在众多新兴的光热转换剂中，硫化铜显示出明显的优势：1）合成原料价格廉价，且制备工艺简单易行；2）通过调整合成方法和相关参数，硫化铜的红外吸收峰位可控调节，且光热转换效率可以大幅度提高。然而，由于近红外光的组织穿透深度有限，因此它对于深层肿瘤的治疗不尽如人意。相比之下，放疗可以利用各种放射线直接辐照癌变组织来抑制肿瘤细胞生长，并不存在穿透深度的限制。而且通过注射重金属纳米剂量增强剂于肿瘤内部，还可以提高局部的放射剂量。其中，Yb基上转换荧光颗粒格外引人瞩目，因为它既能够提高局部放射剂量，又能够提供良好的核磁/荧光/CT三模式成像性能。然而，放疗的应用也存在诸多限定，例如对某些肿瘤细胞杀灭性不够、对人体组织多有损伤等。

研究发现，热疗可以作为一种放疗增敏方式提高肿瘤放射治疗效率，其原因在于：1）放疗对于S期细胞和乏氧细胞杀伤效果较弱，而热疗对其特别敏感；2）适当的热疗可以提高局部血流速度，进而改善肿瘤组织的氧合状态，从而提高其放射敏感性；3）热疗可以抑制放疗诱导的非致命性DNA损伤的修复。

由此可见，如果能把Yb基上转换发光颗粒与CuS光热转换剂相结合，我们便可获得一种集辅助肿瘤热疗和放疗功能于一体的多功能纳米协同治疗剂，从而有望使热疗和放疗结合产生良好的协同效应，克服二者自身缺点，实现优势互补，从而真正获得“1+1>2”的肿瘤治疗效果。因此，研究一种高效的热/放疗结合纳米治疗剂具有重要意义和价值。

发明内容

针对上述需求，本发明的目的在于提供一种集辅助肿瘤热疗和放疗功能于一体的多功能纳米协同治疗剂。

为实现上述发明目的，本发明采用的技术方案如下：

一种集辅助肿瘤热疗和放疗功能于一体的多功能纳米协同治疗剂，以纳米级上转换发光颗粒NaYbF₄:Er³⁺/Gd³⁺为核，核外表面包裹一层带有正电荷的二氧化硅，带负电荷的超小硫化铜纳米粒子以静电作用吸附在二氧化硅表面，最外表面嫁接有聚乙二醇（PEG）。

本发明的多功能纳米协同治疗剂，是以NaYbF₄:Er³⁺/Gd³⁺纳米颗粒为基体来增强放射剂量的性能，颗粒外表面吸附的硫化铜赋予整个颗粒优越的光热转换性能，PEG的存在则可以增强颗粒的分散性和生物相容性。

本发明的目的还在于提供上述多功能纳米协同治疗剂的制备方法，包括以下步骤：首先采用高温热解法制备疏水性NaYbF₄:Er³⁺/Gd³⁺纳米颗粒,然后通过反微乳液法在其外表面包裹一层氨基功能化的二氧化硅（表面带正电），再借助静电吸附作用将带负电荷的硫化铜纳米粒子吸附于表面，最后再在最外面嫁接聚乙二醇（PEG）。

上述制备方法中，采用高温热解法制备NaYbF₄:Er³⁺/Gd³⁺疏水纳米颗粒包括如下步骤：（1）将稀土氯化物（1.56mmol YbCl₃,0.04mmol ErCl₃,0.4mmol GdCl₃）与油酸（15mL）和十八烯（30mL）混合搅拌，加热除水后，升温至160℃，并在此温度下保温1-2小时，以充分溶解稀土离子，形成油酸前驱体；（2）加入氢氧化钠（5mmol）和氟化铵（8mmol）的甲醇溶液并充分搅拌均匀，加热去除甲醇后，在惰性气体如氩气保护下于280-290℃高温回流1-2小时；（3）离心分离，并使用环己烷/乙醇清洗3-5次，最后将产物分散在5mL环己烷中。