[发明专利]水杨酸酰胺衍生物及制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及式1所示水杨酸酰胺衍生物及其药学上可接受的盐，以及其制备方法。该水杨酸酰胺衍生物可供治疗癌症、炎症、自身免疫疾病、糖尿病和糖尿病并发症、感染、心血管疾病和缺陷再灌注损伤。

背景技术

核因子κB(NF-κB，Nuclear factor-kappa B)活化参与各种疾病，包括癌症、糖尿病、心血管疾病、自身免疫疾病、病毒复制、脓毒性休克、神经变性疾病、运动失调性毛细血管扩张症(AT)、关节炎、哮喘、炎性肠病和其它炎性病症。例如，革兰氏阴性细菌脂多糖(LPS)活化NF-κB可产生脓毒性休克，因为NF-κB过度激活许多细胞因子和修饰酶的转录，它们的表达延长可不利地影响关键器官，例如心脏和肝脏的功能(Arcaroli等.，2006；Niu等.，2008)。

类似地，自身免疫疾病，例如全身性红斑狼疮也可能涉及NF-κB的活化。NF-κB转录因子对于适当的树突细胞成熟至关重要，其丧失是全身性红斑狼疮的标志(Kalergis等.，2008；Kurylowicz和Nauman，2008)，此外，在慢性阿尔茨海默病中，淀粉样蛋白β肽导致反应活性氧中间体的产生，通过NF-κB位点间接活化基因表达(Giri等.，2005)。

骨的破坏性侵蚀或骨质溶解是炎性病症，例如类风湿性关节炎(RA)、牙周病和假体周围骨质溶解的主要并发症。RA是影响约1.0%美国成年人的自身免疫疾病，女性和男性之比是2.5到l(Lawrence等.，1998)。其标志是导致主要病态的渐进性关节破坏。牙周病非常普遍，影响全球高达90%的人口。众所周知其是成年人牙齿丧失的主要原因(Pihlstrom等.，2005)。尽管很普遍，但牙周骨侵蚀的发生机制仍不清楚，虽然看来是宿主对口腔中存在的病原微生物的反应触发该过程。外源性植入物器件周围的慢性骨再吸收作用导致假体周围骨质溶解，直至丧失固定作用(Harris，1995)，据信其是针对磨损碎片颗粒的先天免疫反应所致，获得性免疫系统影响不大(Goldring等.，1986)。

虽然这些病症由不同原因引发，通过各种途径而进展，但这些病症的病理性过程中的重要共同因素是发炎组织中NF-κB途径的组成型活化驱动的促炎性细胞因子过度产生。与全身性、激素调控的骨病理状况，例如骨质疏松症不同，这些病症中发现的骨侵蚀大多定位于发炎的组织。在许多这些疾病中发现，这些发炎组织还产生促炎细胞因子，即，TNF-α、IL-1和IL-6，这些促炎细胞因子进而参与破骨细胞分化信号传导和骨再吸收活性。因此，炎性骨质溶解是发炎组织中NF-κB驱动促炎细胞因子推动的破骨细胞募集和活化增强所致。

炎性肠病(IBD)包括涉及胃肠道的许多慢性复发性炎性疾病。IBD的两种最常见的形式是克罗恩病和溃疡性结肠炎，二者的区别在于独特的组织病理学特性和免疫应答(Atreya等.，2008；Bouma和Strober，2003)。目前的治疗疗效有限，还可能有副作用使得患者和医生渴望能控制这些疾病的慢性复发性炎症性质的新疗法。

虽然导致克罗恩病和溃疡性结肠炎的确切病因尚未知，但通常认为是粘膜免疫系统对正常肠菌群的不当和正进行的活化导致(Tilg等.，2008)。因此，驻留型巨噬细胞、树突细胞和T细胞活化并开始主要分泌NF-κB-依赖性趋化因子和细胞因子。NF-κB介导关键促炎介质的过度产生导致人IBD和结肠炎动物模型的启动和进展(Neurath等.，1998；Wirtz和Neurath，2007)。具体地说，IBD患者的巨噬细胞表现出高水平的NF-κB DNA结合活性并伴有白介素(IL)l、IL6和肿瘤坏死因子TNFα的产生增加(Neurath等.，1998)。此外，NF-κB在活化T辅助细胞l(Thl)和T辅助细胞2(Th2)细胞因子中起到关键作用，二者是促进和维持炙症所需(Barnes，1997)。由于NF-κB在IBD中起到的核心作用，人们付出大量努力试图开发靶向该途径的疗法。