[发明专利]一种含聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯的血塞通注射制剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及医药制剂领域，具体地涉及一种含聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯的血塞通注射制剂及其制备方法。

背景技术

血塞通注射液标准收载于卫生部颁药品标准（WS3-B-3822-98，中药成方制剂第二十册），是三七总皂苷的灭菌水溶液。将0.26g乙二胺四醋酸二钠溶于280ml的注射用水中，加入三七总皂苷1g，搅拌使混悬，加入适量的碳酸氢钠，边加边搅拌至pH7～7.5时为止，充分搅拌使三七总皂苷基本溶解，加注射用水至400ml，加入溶液体积0.1%的经活化的活性炭，搅拌吸附20分钟，除炭，精滤，经半成品检验合格后灌封，经100℃15分钟流通蒸气灭菌，灯检，包装；或将1g乙二胺四醋酸二钠溶于700ml的注射用水中，加入三七总皂苷4g，同法制成1000ml注射液，即得。

血塞通注射液具有活血化瘀，通络止痛的功效。临床用于中风后遗症，冠心病，心绞痛。用法用量为肌内注射，一次5mg，一日2次。 静脉滴注，一次10～20mg，用500ml 10%葡萄糖注射液稀释后使用，一日1次。 

由于血塞通注射主要成分为三七总皂苷，其在水中不易溶解，因此血塞通注射液在高温灭菌和长期贮存过程中容易出现沉淀及溶液浑浊等问题。目前的血塞通注射液常使用聚山梨酯80作为增溶剂，然而聚山梨酯80在高温灭菌和长期贮存过程中容易酸败，导致杂质含量上升；且聚山梨酯80本身就具有较强的溶血性和致过敏性，会增加注射液的不良反应的发生几率。而且添加了聚山梨酯80作为增溶剂的产品在长期贮存的过程中仍然会出现少量沉淀及溶液浑浊等问题，从而增加了临床用药的风险。

为解决上述问题，本发明提供了一种血塞通注射剂，该注射剂采用聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯(也称为“聚乙二醇15羟硬脂酸酯”，polyoxyethylene-660-12-hydroxy stearate，商品名Solutol?HS15)为增溶剂。首先，现有技术的文献研究已经证实其具有远优于聚山梨酯80的安全性；实验也证明妊娠家兔静脉注射给予含有聚山梨酯80187.5mg/kg可导致明显的母体毒性，而静脉注射给予聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯215mg/kg却无明显影响；而且，本发明安全性实验也表明采用聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯作为增溶剂的血塞通注射液安全性明显优于采用聚山梨酯80作为增溶剂的血塞通注射液。

发明内容

本发明为了解决现有技术中血塞通注射制剂存在的多种安全风险和制剂缺陷，提供一种采用聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯(以下简称HS15)作为增溶剂的血塞通注射制剂。

本发明采用的具体技术方案如下：

一种含聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯的血塞通注射制剂，其特征在于：原料组成包括三七总皂苷、乙二胺四醋酸二钠、聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯和注射用水；所述注射制剂中，三七总皂苷为4g/L、乙二胺四醋酸二钠为1g/L、聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯0.1g/L，余量为注射用水。

所述含聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯的血塞通注射制剂的制备方法，包括以下步骤：

（1）称取三七总皂苷4g，乙二胺四醋酸二钠1g，HS15 0.1g；

（2）将1g乙二胺四醋酸二钠溶于700ml的注射用水中，加入三七总皂苷4g，搅拌使混悬；

（3）加入碳酸氢钠，边加边搅拌至pH7～7.5时为止；

（4）加入0.1g HS15，充分搅拌使三七总皂苷溶解后，再加注射用水至1000ml；

（5）加入溶液体积0.1%的经活化的活性炭，搅拌吸附20分钟，除炭，精滤，经半成品检验合格后灌封，再经100℃15分钟流通蒸气灭菌，灯检，包装即得。

本发明所述的含聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯的血塞通注射制剂可用应用于脑血栓、脑出血及其后遗症；冠心病、心绞痛、心律失常；高粘血症；顽固性颈周综合征、椎基底动脉供血不足及其他缺血及伴有微循环障碍等疾病。 

本发明突出的技术效果在于：

1、由于HS15是一种非离子型表面活性剂，具有良好的生物耐受性且应用范围广，并被证明是优秀的增溶剂，因此本发明采用HS15作为血塞通注射剂的增溶剂，具有以下一些优点：

·低组胺释放——术前无需使用抗组胺剂和类皮质激素；

·低溶血作用；

·较高的人体使用安全性，现有技术的文献研究已经证实其具有远优于聚山梨酯80的安全性；

·较高的生理耐受性；

·高增溶能力-使低容量高剂量的注射成为可能；

·低粘度，即使在高浓度时，30%浓度溶液亦可无痛给药；