[发明专利]一种均相制备低脱乙酰度羧基甲壳素的方法及其应用

说明书

  

技术领域

本发明属于材料科学领域，涉及一种均相制备低脱乙酰度羧基甲壳素的方法及其应用。 

背景技术

甲壳素是从甲壳动物外壳及真菌和藻类的细胞壁中提取的，是仅次于纤维素的第二大可再生天然高分子，具有线性结构。甲壳素及其衍生物具有非常好的生物相容性、生物可降解性、低毒性和多种生物活性，具有极大的研究和应用价值。但甲壳素本身由于氢键作用结晶度高，不溶于水和低浓度的酸碱，也不溶于常用的有机溶剂，从而限制了它的研究开发和应用。 

甲壳素经过羧甲基反应化后，易溶于水[张秋华等，水溶性羧甲基甲壳素的制备，精细化工1994，11, 36-39]，具有良好的吸湿性、保湿性、成膜性和抑菌性，在化妆品和医药卫生等领域有着很好的应用前景。通常羧甲基甲壳素的合成是利用氯乙酸作为醚化剂、以浓氢氧化钠溶液（45-65%）和异丙醇作为介质进行反应[T.K. Sini等，Study of the influence of processing parameters on the production of carboxymethylchitin，2005， Polymer, 46, 3128-3131；日本专利JP161391/78；中国发明专利CN03118437.5]，反应过程中使用有机溶剂，环境污染大，生产成本高。同时由于该反应是非均相条件下进行，反应温度高，反应过程难以控制，在浓碱条件下甲壳素也有一定的降解和脱乙酰（可高达50%）[K. Kurita, Controlled functionalization of the polysaccharide chitin,2001, Progress in Polymer Science 26N9, 1921-1971]，难以保证产品质量和取代度均一性。 

发明内容

本发明针对现有制备羧基甲壳素技术的局限性，提供一种工艺简单、产品取代度均匀、产率高的均相制备低脱乙酰度羧基改性甲壳素的方法及其应用。 

一种均相制备低脱乙酰度羧基甲壳素的方法，包括如下步骤： 

将脱乙酰度低于30%的甲壳素加入到氢氧化钠和尿素的混合水溶液中混合均匀，在-30～-12^oC条件下冷冻搅拌24～96h，解冻后于1～25^oC下搅拌制得0.5wt%～9wt%的均相甲壳素水溶液；向均相甲壳素水溶液中加入含羧基化试剂的水溶液，并在0～50^oC下搅拌均相反应6～71h，制得的羧基甲壳素溶液，经后处理即得到脱乙酰度低于30%的羧基甲壳素。

所述的甲壳素优选为脱乙酰度低于10%，重均分子量优选为5×10⁴～5×10⁶。 

所述的氢氧化钠和尿素的冷冻低温混合液组成优选但不限于的范围是含氢氧化钠重量比为6～20%，尿素重量比为3～12%。 

所述的羧基化试剂优选为氯乙酸、溴乙酸、3-氯丙酸、3-溴丙酸或其盐中的一种或几种；所用羧基化试剂的量不受限制，但其加入量优选为甲壳素结构单元摩尔数的0.5～50倍。 

所述的后处理方法为：将制得的羧基改性甲壳素溶液用酸溶液调节pH值到中性(pH 6.9-7.5)，用透析或者沉淀洗涤除去尿素和盐等小分子物质，干燥得到脱乙酰度低于30%的羧基改性甲壳素。 

所述的酸优选为盐酸、硫酸、硝酸、甲酸、乙酸或柠檬酸中的一种或几种。 

所述的有机溶剂优选为甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、四氢呋喃中的一种或几种。 

上述的制备方法得到pH敏感性和温度敏感性的低脱乙酰度羧基甲壳素。 

本发明制备的低脱乙酰度羧基甲壳素替代天然透明质酸作为药物载体材料、可注射水凝胶材料的应用。 

与现有技术相比，本发明具有如下优点和效果： 

1. 本发明在均相甲壳素水溶液中制备低脱乙酰度羧基化甲壳素，制备工艺简单，反应条件温和，反应过程易控，产率高，可用于大规模工业化生产。

2. 本发明的使用较低浓度的碱液（6wt%～20wt%）作为反应介质，且反应过程无有机溶剂参与，无毒无污染，成本较低。 

3. 本发明制得的低脱乙酰度羧基甲壳素取代度均匀，在较低的羧基取代度DS（0.26，实施例8中H4）时即可制得在中性pH 7.4下的完全透明的羧基甲壳素水溶液（3 mg/mL），而对于传统的非均相方法制备的羧甲基甲壳素只有DS高于0.6时才能完全水溶。