[发明专利]一种N-叔丁氧羰基-吖丁啶芳香醚/芳杂环醚类化合物的制备方法

说明书

技术领域

本发明具体涉及一种N-叔丁氧羰基-吖丁啶芳香醚/芳杂环醚类化合物的制备方法，属于有机合成技术领域。

背景技术

N-叔丁氧羰基-吖丁啶芳香醚/芳杂环醚类化合物是一类重要的药物中间体，尤其在治疗肥胖和代谢综合症中起着非常重要的作用。目前主要有三种方法来合成吖丁啶芳香醚/芳杂环醚类化合物。

（1）3-羟基氮杂环丁烷类化合物和芳基卤素的亲核取代反应（反应方程式如式1所示），参见专利WO2008076562A1、WO2008089580A1、WO2009050522A1、WO2010043052A1和WO2010059393A1。

（2）3-碘氮杂环丁烷类化合物和酚类化合物的亲核取代反应（反应方程式如式2所示），参见专利WO2009050522A1和WO2012084711。

（3）3-羟基氮杂环丁烷类化合物和酚类化合物发生的光延反应（Mitsunobu reaction）（反应方程式如式3所示），参见专利WO2007143823A1和E.Isabel等（Bioorg.Med.Chem.Lett,2011）。

然而，上述三种方法在一些方面仍有局限性。例如，亲核取代反应通常需要强碱，而且只有带拉电子基的芳基卤素容易参与反应，而光延反应会产生三苯基氧膦，对环境造成污染，制备某些酚类化合物要求的条件比较苛刻。因此，探索一种新型的、高效的方法来合成芳香吖丁啶醚类化合物是非常有必要的。

发明内容

本发明的目的是提供一种N-叔丁氧羰基-吖丁啶芳香醚/芳杂环醚类化合物的制备方法。

为了实现以上目的，本发明所采用的技术方案是：

一种N-叔丁氧羰基-吖丁啶芳香醚/芳杂环醚类化合物的制备方法，以1-叔丁氧羰基-3-碘氮杂环丁烷和芳基硼酸或含氮杂环硼酸为原料，铜催化碳氧交叉偶联反应生成N-叔丁氧羰基-吖丁啶芳香醚/芳杂环醚类化合物。

所述的铜催化碳氧交叉偶联反应即在铜催化剂存在下，先发生芳基硼酸或氮杂环硼酸的氧化氢化反应，生成酚类化合物，酚类化合物再与1-叔丁氧羰基-3-碘氮杂环丁烷发生碳氧交叉偶联反应（即C-O交叉偶联反应），最终生成N-叔丁氧羰基-吖丁啶芳香醚/芳杂环醚类化合物。

反应方程式如式4所示：

式中：Ar为芳环或芳杂环。

所述的1-叔丁氧羰基-3-碘氮杂环丁烷与芳基硼酸或含氮杂环硼酸的物质的量之比为1:（1.2～2.5）。

所述的含氮杂环硼酸又包括吡啶类硼酸、吡咯类硼酸、吲哚类硼酸、咪唑类硼酸、喹啉类硼酸和嘧啶类硼酸。

所述的芳基硼酸包括苯硼酸和取代苯硼酸。取代苯硼酸又包括烷基取代苯硼酸（烷基中碳的个数小于10，如4-甲基苯硼酸、2-甲基苯硼酸等）、卤代苯硼酸（如4-氟苯硼酸、3-氟苯硼酸、2-氟苯硼酸、4-氯苯硼酸、3-溴苯硼酸等）、腈基取代苯硼酸（如4-腈基苯硼酸、3-腈基苯硼酸等）、硝基取代苯硼酸（如3-硝基苯硼酸等）、烷氧羧基取代苯硼酸（烷氧羧基中碳的个数小于10，如4-甲氧羧基苯硼酸等）、酮基取代苯硼酸（如4-乙酮基苯硼酸等）等。

所述的吡啶类硼酸包括吡啶硼酸（如4-吡啶硼酸、3-吡啶硼酸等）和取代吡啶硼酸。所述的取代吡啶硼酸又包括烷基取代吡啶硼酸（烷基中碳的个数小于10，如3-甲基-4-吡啶硼酸等）、卤代吡啶硼酸（如3-氟-2-吡啶硼酸等）、烷氧基取代吡啶硼酸（烷氧基中碳的个数小于10，如4-乙氧基-3-吡啶硼酸等）、卤代烷基取代吡啶硼酸（卤代烷基中碳的个数小于10，如4-三氟甲基-3-吡啶硼酸、5-三氟甲基-3-吡啶硼酸等）等。

所述的铜催化碳氧交叉偶联反应在碱、铜催化剂、配体和溶剂存在的条件下进行，反应温度为70～90℃，反应时间为20～24小时。

所述的铜催化剂为碘化亚铜、氯化亚铜、氯化铜、氧化铜、铜粉中的任一种。

所述的配体为四甲基乙二胺（TMEDA）、N¹,N¹,N²-三甲基乙二胺、N¹,N¹-二甲基乙二胺、乙二胺、L-脯氨酸、D-脯氨酸、L-脯氨酸/D-脯氨酸（1:1）、(1R,2R)-2-氨基环己醇、(1S,2S)-2-氨基环己醇、1,2-环己二胺中的任一种。其中，铜催化剂与配体的物质的量之比为1:（0.5～2）。铜催化剂与1-叔丁氧羰基-3-碘氮杂环丁烷的物质的量之比为1:（7～20）。