[发明专利]一种促进骨形成的小分子化合物

说明书

技术领域

本发明涉及一种促进骨形成的小分子化合物。

背景技术

骨质疏松症（osteoporosis）已成为严重影响我国老年人健康的常见病之一，2010年的统计数字进一步显示我国已经进入老龄化社会，60岁以上老人的数量已达1.67亿，占总人口的12%，大约20％的四十岁以上的绝经后妇女患有不同程度的骨质疏松。而中老年人骨折后的骨再生程度也成为影响其正常生活的重要因素。

成年人在骨发育成熟以后，通过骨吸收与骨形成两个偶联的过程来保持骨的更新与维持。其中，成骨细胞介导骨形成，破骨细胞介导骨吸收。目前，临床使用的骨质疏松治疗药物如阿仑膦酸盐、雌激素受体调节剂、活性维生素D、雌激素替代治疗、降钙素、骨化三醇等都是基于针对破骨细胞的调控来抑制骨吸收，但是对于已经丢失的骨量无法恢复。唯一被美国FDA批准用来通过刺激新骨形成来恢复丢失的骨量的治疗药物就是甲状旁腺激素。然而，这种药物在刺激新骨形成的同时也刺激了骨吸收。有鉴于此，欧洲和美国对甲状旁腺激素的使用期限分别严格限制在18个月和两年，确保在治疗期间使其对骨形成的作用大于骨吸收的作用，来达到恢复骨量的效果。导致这种状况的原因之一是对成骨细胞分化/活化的调控机制的认识还不深入以及对严重骨质疏松成骨能力降低的分子机制还不清楚，加深对参与其中的调控成骨细胞的分子机制的理解是当前促骨合成新药转化研究的迫切要求。

骨形态发生蛋白（BMP）通路是骨形成发生的重要通路，重组的人源BMP-2（rhBMP-2）已经获得美国FDA认证，成为用于骨折后康复的蛋白类药物。但是，由于纯化难度大，剂量需求高，无法实现大规模的生产，也难以降低治疗成本。因此希望通过拮抗BMP通路的负调控因子的活性，使得信号通路的效应增强，从而达到提高骨形成能力的目的。

Smurf1是一个HECT类的泛素连接酶，在BMP通路中起重要的负调控作用。基于Smurf1基因敲除小鼠的研究发现，敲除Smurf1引起的表型主要是小鼠骨量的提升、骨形成特异增加而骨吸收没有显著变化，因此生理条件下Smurf1的功能主要是抑制骨形成、下调骨量。相关的机制是Smurf1可以降解BMP通路的主要信号转导蛋白Smad1、Smad5、蛋白激酶MEKK2和转录因子RunX2等，而介导Smurf1识别、结合底物蛋白的关键结构域是分子中部的WW结构域。由于Smurf1是一种泛素连接酶，Smurf1发挥抑制骨形成的作用与其作为泛素连接酶结合并促进底物降解密切相关，那么，通过小分子化合物抑制Smurf1与底物的结合、阻断Smurf1对底物的泛素化降解，就可以抑制Smurf1的活性、从而促进骨形成，具有这类效应的化合物即可用于骨质疏松等的治疗。

发明内容

本发明的目的是提供一种治疗骨质疏松的药物。

本发明提供了式Ⅰ所示化合物在制备促进骨形成的药物中的应用；

在上述应用中，所述应用具体表现为下述1）-3）中任一种：

1）、式Ⅰ所示化合物促使碱性磷酸酶的mRNA水平上调；

2）、式Ⅰ所示化合物促使骨钙素的mRNA水平上调；

3）、式Ⅰ所示化合物促使I型胶原蛋白的mRNA水平上调。

本发明还提供了式Ⅰ所示化合物在制备BMP的增敏剂中的应用；

在上述应用中，所述应用具体表现为下述1）-3）中任一种：

1）、式Ⅰ所示化合物促使碱性磷酸酶的mRNA水平上调；

2）、式Ⅰ所示化合物促使骨钙素的mRNA水平上调；

3）、式Ⅰ所示化合物促使I型胶原蛋白的mRNA水平上调。

本发明还提供了式Ⅰ所示化合物的如下任一所述应用：

（1）制备提高细胞的成骨能力的产品；所述细胞具体为成肌前体细胞或成骨前体细胞；

（2）制备提高细胞中碱性磷酸酶、骨钙素和/或I型胶原蛋白mRNA水平的产品；所述细胞具体为成肌前体细胞或成骨前体细胞；

（3）制备提高成肌前体细胞或成骨前体细胞或成骨细胞中碱性磷酸酶活性的产品；

（4）制备抑制BMP通路激活情况下的Smad1/5蛋白的降解的产品；

（5）制备降低BMP通路激活情况下的Smad1/5蛋白的泛素化水平的产品。

上述的应用中，所述（1）中、所述（2）中和所述（3）中，所述成肌前体细胞为小鼠成肌前体细胞；所述成骨前体细胞为小鼠成骨前体细胞；

所述（3）中，所述成骨细胞为大鼠成骨细胞。