[发明专利]一种恩诺沙星复合缓释微球的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于制药技术领域。

背景技术

微球制剂是近年来发展起来的新剂型，是指药物分子被吸附或分散在高分子聚合物载体中形成的微粒分散体系，药物制成微球后可提高药物的稳定性、对药物有缓释长效及靶向作用。微球制剂不仅可以减少给药次数、简化治疗方案、提高机体的依从性，还能降低血药浓度峰谷波动、减少或避免不良反应、提高药物治疗的效率，微球制剂的开发具有重要的临床意义。

恩诺沙星（enrofloxacin，ENR）是1987年由德国的拜尔公司研制成功的动物专用氟喹诺酮类药物，同时成为第一个用于动物临床的氟喹诺酮类药物。恩诺沙星自问世以来，国内外的临床兽医对其非常关注，其主要用于治疗禽类、宠物、猪和牛的消化系统、呼吸系统和泌尿系统感染，对支原体和葡萄球菌也非常有效。然而，恩诺沙星适口性差，口服给药，因猪等采食量减少而限制其给药方式。同时，恩诺沙星在猪体内的消除半衰期相对较短，需连续多次给药方能达到治疗的效果，但是频繁用药给临床使用造成很大麻烦，易造成动物的应激反应。因此，研制开发兽药制剂新剂型就显得非常重要。

海藻酸钠（sodium alginate，SA）又称褐藻胶钠，是从褐藻类的海带或马尾藻中提取碘和甘露醇之后的副产物。海藻酸分子是一种无毒的天然高分子，由β-D-甘露糖醛酸（β-D-mannuronic，M）和α-L-古洛糖醛酸（α-L-guluronic，G）按（1→4）键连接而成的线性聚合物，其钠盐是海藻酸用碱中和后的产物，具有药物制剂辅料所需的稳定性、溶解性、粘性和安全性，是制备微球的良好的天然聚合物材料，以其制备的微球具有无毒，可微生物降解、功能基特征、生物黏附性、靶向性等优点，在医学、化学等领域应用广泛。海藻酸钠的亲水性较强，对亲水性药物的负载率较高，用海藻酸钠微球制成的药物制剂可有效提高药物的稳定性、控制药物释放、靶向给药、掩盖药物的不良气味等。因此，在药物体系的开发中，海藻酸钠常作为药物的释放载体使用。

明胶（Gelatin）是一种可以生物降解的天然合成高分子材料，是由动物皮、骨、腱和韧带组织中的胶原蛋白部分水解得到的，由18种氨基酸组成，是蛋白质片段的混合物。明胶以其价格低廉、良好的生物相容性和优良的理化性质，使其成为不可多得的微球制备材料。

目前，有关恩诺沙星微球制剂的研究主要有：由药物和辅料制备的缓释微丸、微囊制剂（专利号：CN102648896A、CN101273980、CN102949365A、CN102302472A 、CN1723902、CN101732315A）；以药物和A型明胶，采用乳化冷凝法制备的明胶微球（专利号：CN101099739）；以药物和阿莫西林以及辅料制备的复方微丸（专利号：CN102526054A）等。

发明内容

本发明的目的在于提出一种操作简便、条件易控、易于工业化的高载药量的恩诺沙星复合缓释微球的制备方法。

本发明技术方案是：将Span 80、海藻酸钠、明胶、恩诺沙星和去离子水混合，于40℃温度环境下搅拌1h后，加入氯化钙水溶液，继续恒温、搅拌30min，然后离心分离，取固相干燥，即得恩诺沙星复合缓释微球。

本发明以明胶-海藻酸钠复合物为基材，以氯化钙为交联剂，对广谱抗菌药恩诺沙星进行包裹，制备成微胶囊药物制剂。同时，通过改变明胶-海藻酸钠体系来调控复合微球的颗粒尺寸，使微胶囊的粒径达到800～1500nm，载药量大于35%。将通过本发明方法制成的产品在去离子水中浸泡2～3小时，恩诺沙星达到最大释放峰值。该产品可改变药物在人体内的分布和药物的动力学特性，缓释作用效果明显，达到稳定血药浓度、减少临床给药次数以及改善药物的适口性的目的，避免和弥补传统恩诺沙星制剂在体内分布广、扩散快的缺点与不足。同时，由于制成的复合缓释微球粒径小，因此还兼有一定的靶向性，减少了正常组织的药物暴露，降低毒副作用，提高药物疗效。

所述海藻酸钠、明胶、恩诺沙星、无水乙醇、Span 80、氯化钙和去离子水分别占投料总量的0.5～5.0%、0.5～1.1%、35.1～47.6%、12.1～13.3%、1.6～1.7%、、8.2～10.0%、29.5～33.8%。当上述各原料的添加量在以上限定的范围内时，所制备的恩诺沙星复合缓释微球的包裹率能够高于45%，并且成本较低，工艺要求简单。

附图说明

图1为采用本发明制成的恩诺沙星复合缓释微粒的红外光谱鉴定图。

图2和3为采用本发明制成的恩诺沙星复合缓释微粒的透射电镜图。