[发明专利]一种立体选择性制备安立生坦的方法

权利要求书

1.式（Ⅰ）所示化合物的制备方法，包括如下步骤：

（1）在手性催化剂存在下，式（Ⅱ）所示的二苯甲酮和式（Ⅲ）所示的α-卤代乙酸酯反应，得到式（Ⅳ）所示（2S）-环氧-3,3-二苯基丙酸酯；所用催化剂为式（Ⅴ）所示的化合物：

其中：R=CH₃-，CH₃CH₂-；X=Cl，Br；Ph=苯基；R’=9-菲基；

（2）在酸性催化剂和甲醇存在的条件下，式（Ⅳ）所示（2S）-环氧-3,3-二苯基丙酸酯发生开环反应，生成（2S）-2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸酯，式（Ⅵ）所示：

其中，R=CH₃-， CH₃CH₂-；Ph=苯基；

（3）在碱性条件下，式（Ⅵ）所示的（2S）-2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸酯与式（Ⅶ）所示的4,6-二甲基-2-甲磺酰基嘧啶进行亲核取代反应，得到化合物（Ⅷ）：

其中，R=CH₃-， CH₃CH₂-；

（4）在碱性条件下，化合物（Ⅷ）进行水解、酸化得到（Ⅰ）所示化合物。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤（1）中催化剂选自金鸡纳生物碱衍生物。

3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于：步骤（1）中式（Ⅱ）、（Ⅲ）和（Ⅴ）以及所述化合物的摩尔分数比为1:1.2:（0.05-0.08）；所述的反应温度为0℃-10℃；所述的反应时间为10-24小时。

4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于：步骤（2）中所述的酸性催化剂为质子酸或刘易斯酸；所述质子酸选自甲磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸或樟脑磺酸中的任何一种；所述刘易斯酸选自三氟化硼乙醚溶液、二氯化锡或四氯化钛中任意一种；

式（Ⅳ）所示（2S）-环氧-3,3-二苯基丙酸酯与酸性催化剂的摩尔数比例为1:0.047。

5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于：步骤（2）所述的开环反应温度为60℃-80℃，反应时间为3-5小时。

6.根据权利要求5中所述的方法，其特征在于：步骤（1）、步骤（3）和步骤（4）所述的碱性化合物选自金属氢化物、金属碳酸盐、金属氢氧化物、金属氨化物或金属烷氧化物中任一种；所述的金属氢化物为氢化锂、氢化钠或氢化钾；所述的金属碳酸盐为碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯；所述的金属氢氧化物为氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂；所述的金属氨化物为氨基锂、氨基钠或氨基钾；所述的金属烷氧化物为甲醇钠、乙醇钠、异丙醇钠或叔丁醇钠。

7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于：步骤（3）中式（Ⅵ）所示的（2S）-2-羟基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸酯与式（Ⅶ）所示的4,6-二甲基-2-甲磺酰基嘧啶和所述的碱性化合物摩尔份数比为1:（1.1-1.2）:（2.5-2.8）；所述的反应温度为20℃-50℃；所述的反应时间为0.5-3小时。

8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于：步骤（4）中

所述化合物（Ⅷ）与所述碱性化合物的摩尔分数比为1：（2-5.5）；所述水解反应温度为50℃-90℃；所述反应时间为1-6小时；所述质子酸选自盐酸、硫酸或甲磺酸中任意一种；步骤（4）中所述水解反应后醚类溶剂萃取；还包括用醚类、C₅-C₈烷烃和酯类进行萃取的步骤。

9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于：步骤（1）中还包括碱性添加剂的步骤；所述的添加剂为氢氧化锂、三乙胺、二异丙基乙胺；所述的式（Ⅱ）二苯甲酮与所述碱性添加剂的摩尔分数比为1:（2.5-6）。

10.根据权利要求9所述的方法，其特征在于：步骤（1）、（2）、（3）和步骤（4）中所述的反应介质选自醚类溶剂、卤代烷类溶剂、醇类溶剂、酯类溶剂、C₅-C₈烷类溶剂、酰胺类溶剂、腈类溶剂或水中的一种或多种；所述醚类溶剂为乙醚、甲基叔丁基醚、1,4二氧六环、四氢呋喃、乙二醇单甲醚、乙二醇二甲醚、乙二醇单乙醚或乙二醇二乙醚；所述卤代烷类溶剂为二氯甲烷、氯仿或1,2二氯乙烷；所述醇类溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇、叔丁醇或乙二醇；所述酯类溶剂为乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸异丁酯或甲酸乙酯；所述C₅-C₈烃类溶剂为正戊烷、正己烷、正庚烷、甲苯或二甲苯；所述酰胺类溶剂为N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺；所述腈类溶剂为乙腈或丙腈。